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生津汤对干燥综合征患者AQP5及炎症因子的影响

2024-09-11 126 上传者：管理员

摘要：目的：观察生津汤对气阴两虚型原发性干燥综合征（primary Sj?gren′s Syndrome,pSS）患者血清水通道蛋白5(aquaporin 5,AQP5)、白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)、IL-17等表达的影响。方法：将60例气阴两虚型pSS女性患者随机分为中药组和西药组各30例，中药组予生津汤，西药组予硫酸羟氯喹片，连续治疗12周后比较两组患者治疗前后中医症状评分、SchirmerⅠ试验值及血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、C反应蛋白（C-reaction protein,CRP）、AQP5、IL-17、IL-10表达水平。结果：治疗后两组患者中医症状积分及血清IgG、CRP、IL-17表达降低，SchirmerⅠ试验值、IL-10、AQP5表达升高（P<0.05），除CRP外，中药组其余各指标改善程度均优于西药组（P<0.05）。结论：基于酸甘化阴理论的生津汤能改善pSS患者临床症状，其作用机制可能与生津汤能调节AQP5及IL-17、IL-10等炎症因子表达，抑制机体炎症反应有关。

关键词：
中医症状积分
原发性干燥综合征
水通道蛋白5
炎症因子
酸甘化阴理论
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原发性干燥综合征（primary Sjögren′s syndrome,pSS）是一种可引起机体多系统损害的慢性自身免疫性疾病，以进行性浆细胞和淋巴细胞浸润，形成淋巴滤泡样结构而导致机体外分泌腺不同程度损伤为病理表现，临床主要表现为口干、眼干等[1]。不同CD4+T细胞亚群异常表达及其分泌的炎性因子相互协同和抑制作用与pSS的发生发展密切相关[2]。水通道蛋白5(aquaporin 5,AQP5）为一种膜转运蛋白，主要参与水液调节、腺体分泌、调节免疫等，pSS与AQP5密不可分[3]。西医多采用对症治疗、糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。本研究以中医“酸甘化阴”理论为基础，拟用生津汤治疗气阴两虚型pSS，观察其对pSS患者血清白细胞介素10(interleukin-10,IL-10）、IL-17等表达的影响，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年6月至2021年6月于辽宁中医药大学附属医院风湿科门诊或住院的气阴两虚型pSS女性患者60例，采用简单随机分组法随机分为中药组和西药组各30例，中药组年龄24～60岁，平均年龄（41.18±12.49）岁；平均病程（4.72±2.84）年。西药组年龄23～62岁，平均年龄（43.75±11.25）岁；平均病程（5.31±2.24）年。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准（2021052CS(KT)-033-01），患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1）西医诊断符合2016年ACR/EULAR的pSS分类新标准[4];2）中医诊断符合《中国风湿病学》[5]燥痹诊断标准及《中医临床诊疗术语（证候部分）》[6]气阴两虚证。

1.3 纳入标准

1）符合pSS西医诊断标准；2）符合中医燥痹气阴两虚证诊断标准。

1.4 排除标准

1）继发性干燥综合征；2）有pSS严重并发症；3）严重心脑血管疾病、肝肾功能障碍或精神类疾病；4）近期使用过生物制剂或免疫抑制剂。

1.5 治疗方法

中药组口服生津汤，药物组成：黄精15 g，西洋参15 g，麦冬15 g，乌梅10 g，益母草10 g，全瓜蒌10 g，桑椹子10 g，女贞子10 g，菟丝子10 g，黑芝麻10 g，生甘草5 g，蜂蜜（浓缩）适量，中药汤剂熬煮，每日1剂，每次100 g，每日2次分早晚温服；西药组口服硫酸羟氯喹片（上海上药中西制药有限公司，国药准字H19990263，规格：0.1 g/片），每次0.2 g，每日2次。两组均连续治疗12周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医症状评分

参照《实用中医风湿病学》[7]，主要症状包括口燥咽干、两目干涩2项，次要症状包括鼻腔干燥、乏力、便秘、皮肤干燥、阴道干燥、唾液腺肿胀、发热、关节疼痛或压痛、月经量少或闭经、多梦失眠、头晕目眩、形体消瘦及舌象等13项。每项分值分为无、轻、中、重度，主要症状分别计0、2、4、6分，次要症状分别计0、1、2、3分，主症+次症分值0～54分，分值越高表示临床症状越严重。SchirmerⅠ试验：将干眼症滤纸（泪液检测滤纸）一端折弯5 mm，夹持于下睑外1/3结膜囊内，另一端垂挂于睑外，嘱患者轻闭双眼，5 min后测量泪液浸润滤纸长度。

1.6.2 实验室指标

治疗前后两组患者分别采集空腹静脉血，采集于含促凝剂的采血管中，离心半径13 cm,3500 r/min离心10 min，分离血清后采用免疫比浊法并应用日立7600大型生化分析仪检测血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG）、C反应蛋白（C-reaction protein,CRP）；采用酶联免疫吸附法检测AQP5、IL-10、IL-17。

1.7 统计学方法

采用SPSS 21.0分析数据，计量资料以表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 中医症状评分及SchirmerⅠ试验分析

治疗后两组患者中医症状评分均降低（P<0.05),SchirmerⅠ试验值升高（P<0.05），中药组改善程度优于西药组（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后中医症状评分及SchirmerⅠ试验结果

2.2 实验室指标变化情况

治疗后两组患者血清IgG、CRP、IL-17表达均降低（P<0.05),IL-10、AQP5表达均升高（P<0.05），除CRP外，其余指标中药组改善程度优于西药组（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后实验室各指标比较

3、讨论

pSS是一种常见的慢性、炎症性自身免疫性疾病，我国发病率为0.29%～0.77%，女性多于男性[8]。pSS患者出现免疫功能障碍，导致外分泌腺体分泌异常，如泪腺、唾液腺，以血清特异性抗SSA抗体和/或抗SSB抗体及高免疫球蛋白血症为特征，主要表现为眼干、口干等一系列干燥为主的临床表现。目前pSS发病机制尚未明确，研究发现，组织相容性遗传学、T细胞失调、B细胞和病毒感染等因素都与pSS有关[9]。

外分泌腺灶性淋巴细胞浸润是造成pSS患者腺体分泌功能异常的主要原因，可见淋巴细胞活化及其释放的细胞因子与pSS的发生密切相关。近年来，有关浸润性T淋巴细胞特别是CD4+T细胞相关的研究越来越多，成熟T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两大类，CD4+T细胞亚群按其分泌细胞因子和功能不同又分为Th1、Th2、Th17、Treg、Th9、Th22等[2,10]。其中Th17与Treg是一对相互抑制的T细胞亚群，正常情况下保持动态平衡，若Th17/Treg失衡，则可能导致机体发生自身免疫性疾病。

Th17细胞群是CD4+记忆效应性T细胞亚型，活化后可产生一种强力促炎细胞因子IL-17。IL-17家族分为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F[11]。研究发现，pSS患者外周血中IL-17表达较高，且浓度与IgG、ESR表达水平呈正相关[12]。胡学敏等[13]研究发现，pSS患者颌下腺中IL-17阳性表达较高，说明IL-17可能参与pSS的发病。Treg细胞被认为是唯一能抑制效应淋巴细胞过度激活的T细胞亚群，在一些可溶性细胞介质刺激下，通过产生IL-10、转化生长因子β等抑制自身反应性淋巴细胞炎性反应。而Th17与Treg细胞比例极易失衡，因部分可溶性介质既能导致Th17分化也能导致Treg分化，且在特定条件下Treg细胞能够转化为Treg17细胞，促使自身免疫疾病发生[14-15]。研究发现，干燥综合征患者外周血Treg细胞及IL-10表达均低于正常组[16-17]。

AQP5是一种跨膜转运水分子蛋白，主要分布于唾液腺、泪腺、汗腺、角膜、肺泡及上呼吸道等，其能增加细胞膜水通透性，调节细胞内外水平衡，其数量及表达部位的异常，不仅影响水液转运，也可影响腺体分泌[3]。王领等[18]研究发现，pSS患者唇腺组织AQP5表达减少，淋巴细胞浸润增加，且AQP5与病情活动呈负相关。ALAM等[19]在pSS患者血清中检测到抗AQP5自身抗体，这可能是pSS的一种新生物标志物。动物实验研究[20-21]发现，干预前pSS小鼠颌下腺和血清AQP5含量减少，中药干预后AQP5含量增加，这一结果与本研究结果基本一致。

中医认为pSS多因阴液不足、燥邪外侵所致，将其归为“燥痹”范畴。早期病机以津亏血虚、机体失濡为主，燥热内生，津失输布；后期阴虚血燥，瘀血内生，表现为口干眼涩，甚至累及多系统[22]。《黄帝内经·素问》对pSS治则描述如“燥胜则干”“燥者濡之”。“酸甘化阴”理论最早应用于芍药苷草汤中，金代成无己从合化角度明确“酸甘化阴”概念，《注解伤寒论》中提出“酸以收之，甘以缓之，故酸甘相合，用补阴血”。常用酸味药如白芍、乌梅、山萸肉、五味子等，甘味药如人参、麦冬、地黄、山药、天花粉等为酸甘化阴法的常用配伍[23]。齐丽丽等[24]提出“酸甘养阴论治燥痹”，药以太子参、麦冬、沙参、五味子、乌梅等养阴润燥，清热解毒，主治阴虚津亏型pSS，能够改善患者临床症状且安全性好。柯玲玲等[25]采用酸甘化阴法治疗目病双目干涩体阴不足者，培其根柔养目体效果显著。邓予新等[26]用养阴清热活血法治疗pSS，重用白芍，配以生地黄、麦冬、北沙参、石斛、丹参、知母、乌梅、甘草等，方中亦有酸甘化阴之意，能明显改善患者舌象特征。生津汤基于酸甘化阴理论，配伍酸味药乌梅、桑葚子，甘味药西洋参、黄精、麦冬，治疗气阴两虚型pSS，患者中医症状积分下降，泪液增多，且血清IgG、CRP、IL-17表达降低，IL-10、AQP5表达升高，说明生津汤治疗pSS有效。

本研究通过酸甘化阴法拟方生津汤治疗气阴两虚型pSS，发现生津汤可以改善pSS患者临床症状，调节免疫，抑制炎症反应，为酸甘化阴法治疗pSS的临床诊治提供了科学依据。

参考文献:

[1]姜淑华,胡丽伟,孙凤艳,等.中医辨证论治治疗干燥综合征的临床研究[J].世界最新医学信息文摘,2017,17(50):91-92.

[2]曾苹,刘维,张淑敏,等.CD4+T细胞在干燥综合征中的研究进展[J].风湿病与关节炎,2020,6(11):62-65.

[3]沙明慧,吴素玲.水通道蛋白5在干燥综合征中的作用综述[J].药学与临床研究,2019,27(2):113-116.

[4]金月波,何菁.2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准[J].中华风湿病学杂志,2017,21(3):213.

[5]娄玉钤.中国风湿病学[M].北京:人民卫生出版社,2001:1641-1642.

[6]国家中医药管理局医政司.中医临床诊疗术语(证候部分):GB/T16751.2-1997[S].北京:中国标准出版社,2004:4.

[7]路志正,焦树德.实用中医风湿病学[M].北京:人民卫生出版社,1996:270.

[8]中华医学会.临床诊疗指南:风湿病分册[M].北京:人民卫生出版社,2011:40.

[10]王瑞婷,陈雁飞,汪钰涵,等.T细胞亚群在原发性干燥综合征发病机制中的研究进展[J].兰州大学学报(医学版),2020,46(6):45-50.

[12]左敏.IL-17在原发性干燥综合征患者外周血中的表达及临床意义[J].当代医药论丛,2021,19(10):54-55.