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阿达木单抗联合甲氨蝶呤和硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎的临床研究

2024-09-27 304 上传者：管理员

摘要：目的探讨阿达木单抗联合甲氨蝶呤和硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎的临床疗效。方法选取2022年1月—2024年2月安徽医科大学附属宿州医院收治的100例类风湿关节炎患者。依据用药情况分为对照组（50例）和治疗组（50例）。对照组患者口服甲氨蝶呤片10 mg/次，1次/周，同时口服硫酸羟氯喹片0.2 g/次，2次/d。治疗组在对照组基础上皮下注射阿达木单抗注射液，40 mg/次，1次/2周。两组患者连续用药12周。观察两组患者临床疗效，比较治疗前后两组患者类风湿简化疾病活动指数（SDAI）评分和生活质量量表（QLQ-C30）评分，免疫因子指标免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)和类风湿因子（RF）及炎性因子指标白细胞介素-17(IL-17)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6水平。结果治疗后，治疗组临床总有效率为94.00%，明显高于对照组的78.00%(P<0.05)。治疗后，两组患者SDAI评分降低明显，QLQ-C30评分均高于治疗前（P<0.05），且治疗组SDAI评分和QLQ-C30评分明显好于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者Ig G、IgM、RF、IL-17、TNF-α和IL-6指标水平均低于治疗前（P<0.05），且治疗组指标水平均明显低于对照组（P<0.05）。结论阿达木单抗联合甲氨蝶呤和硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎，能够有效改善患者的病情，减轻其疼痛症状，并能有效降低炎症因子，患者的生活质量有所改善。

关键词：
免疫因子
炎性因子
甲氨蝶呤片
硫酸羟氯喹片
类风湿关节炎
类风湿简化疾病活动指数
阿达木单抗注射液
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类风湿关节炎是以对称性、外周小关节炎为特征的一种原因不明的慢性系统性炎症性疾病[1]。流行病学调查显示类风湿关节炎在我国的发病率为0.32%～0.36%，临床典型症状多由关节、肌腱等处的滑膜炎症引起[2]。一旦类风湿关节炎疾病过程开始，最常累及的关节为腕关节、足部小关节、近端指间关节、掌指关节等[3]。同时类风湿关节炎是引起关节破坏、导致残疾最常见的慢性炎症性疾病[4]。指南指出[5]，甲氨蝶呤是目前治疗类风湿关节炎的首选药物，当单一传统合成改善病情抗风湿药效果不佳时，可联合另一种或2种传统抗风湿药物进行治疗。类风湿关节炎是一种慢性系统性疾病，可合并有关节外表现，如肺间质改变、皮下结节、心包炎、周围神经病变、血管炎及血液系统受累等[6]。若不给予有效治疗，病情持续进展，可能出现关节畸形及内脏受损，患者生活无法自理，丧失劳动力，造成患者及家属严重经济及心理负担[7]。阿达木单抗通过与体内肿瘤坏死因子-α(TNF-α）特异性、高亲和力地结合，抑制其生物学活性，从而使疾病得到改善[8]。硫酸羟氯喹可抑制抗原递呈细胞功能及炎性因子的释放，使滑膜炎性细胞渗出减少，使病情好转[9]。因此本研究探讨采用阿达木单抗联合甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎的临床疗效。

1、资料与方法

1.1一般临床资料

选择2022年1月—2024年2月安徽医科大学附属宿州医院收治的100例类风湿关节炎患者为研究对象，年龄43～76岁，平均年龄（53.61±13.28）岁；病程1.3～6.5年，平均病程（4.25±1.21）年，身体质量指数（BMI)(23.89±7.46)kg/m2。本研究经宿州市立医院医学伦理委员会审批批准（A2021028）。

1.2纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）诊断均符合2010年美国风湿病学会（ACR)RA分类诊断标准[10];(2）晨僵，关节内或关节周围晨僵至少1 h，持续至少6周；（3）患者同意签订知情书；（4）依从性好，能够及时复诊回访者。

排除标准：（1）对治疗药物过敏或不耐受者；（2）合并其他严重系统性慢性疾病或脏器功能不全者；（3）有重度营养不良或确诊恶性肿瘤者；（4）患有其他免疫性疾病者；（5）精神病患者或智力、表达能力缺陷患者；（6）严重关节畸形、致残者。

1.3药物

阿达木单抗注射液由百奥泰生物制药股份有限公司生产，规格40 mg∶0.8 m L，产品批号202112015、202401009。硫酸羟氯喹片由上海上药中西制药有限公司生产，规格0.1 g/片，产品批号C0112023358。甲氨蝶呤片由上海上药信谊药厂有限公司生产，规格2.5 mg/片，产品批号202111030、202312019。

1.4分组及治疗方法

依据用药情况将患者分为对照组（50例）和治疗组（50例），其中对照组患者年龄43～74岁，平均年龄（53.21±13.01）岁；病程1.3～6年，平均病程（4.03±1.09）年；发病位置：手关节18例，肘关节10例，膝关节14例，其他关节8例；BMI(23.71±7.16)kg/m2。治疗组患者年龄45～76岁，平均年龄（53.97±13.68）岁；病程1.5～6.5年，平均病程（4.34±1.30）年；BMI(24.06±7.67)kg/m2。两组临床相关资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组患者给予传统改善病情抗风湿药治疗：口服甲氨蝶呤片10 mg/次，1次/周，硫酸羟氯喹片0.2 g/次，2次/d。治疗组在对照组的基础上皮下注射阿达木单抗注射液，40 mg/次，1次/2周。两组患者连续用药12周观察治疗情况。

1.5疗效评价标准[11]

显效：患者关节肿胀、关节疼痛、屈伸不利等症状及相关指标改善75%以上。有效：患者关节肿胀、关节疼痛、屈伸不利等症状及相关指标改善50%以上。无效：患者关节肿胀、关节疼痛、屈伸不利等症状及相关指标改善低于30%，无好转迹象，甚至病情加重。

1.6观察指标

1.6.1免疫因子

治疗前后抽取晨起患者静脉血3 m L,采用上海瑞兴2600型全自动血液生化分析仪检测免疫球蛋白G(Ig G）、免疫球蛋白M(Ig M）、类风湿因子（RF），按照试剂盒标准严格执行。

1.6.2关节炎患者生活质量情况

两组患者治疗前后均进行生活质量评价，采用生活质量量表评分（QLQ-C30)[12]对患者的角色、情绪、社会、躯体等功能评估，各维度总分得分范围均为0～100分，得分越高表示患者的生活质量越高。

1.6.3疾病活动程度

对入组患者治疗前后的疾病活动程度进行评价，采用类风湿关节炎简化疾病活动指数（SDAI)[13]评分进行评估，其中疾病低度活动程度为≤11分，中度活动程度为11～26分，重度活动程度为>26分，评分值数越高代表疾病越严重。

1.6.4细胞因子

治疗前后采集患者空腹、安静状态下外周静脉血5 m L，分离血清，静置20 min后，取血清存放-20℃冰箱中，应用酶联免疫吸附试验法（ELISA）测定患者的白细胞介素-17(IL-17）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α）、白细胞介素-6(IL-6）水平，检验人员严格按照试剂盒说明操作。

1.7不良反应观察

治疗过程中，记录药物所引发患者出现的胃肠道反应、头痛、皮疹等不良反应，并计算总不良反应发生率。

1.8统计学分析

采用统计软件SPSS 26.0处理数据，计数资料用χ2检验，计数资料选择百分比描述；计量资料用t检验，选择表示。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

治疗后，治疗组患者临床总有效率为94.00%，明显高于对照组78.00%，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1两组临床疗效比较

2.2两组SDAI和QLQ-C30评分比较

治疗后，两组患者SDAI评分降低明显，而生活质量各维度评分均高于治疗前（P<0.05），且经治疗后，与对照组比较，治疗组SDAI评分降低明显，生活质量各维度评分均高于对照组（P<0.05），见表2、3。

表2两组患者SDAI评分比较

2.3两组免疫因子水平比较

治疗后，两组Ig G、Ig M、RF指标均低于治疗前（P<0.05），且治疗后，与对照组比较，治疗组的Ig G、Ig M、RF指标均降低（P<0.05），见表4。

2.4两组炎性因子水平比较

治疗后，两组患者IL-17、TNF-α、IL-6指标均低于治疗前（P<0.05），且治疗后，与对照组比较，治疗组IL-17、TNF-α、IL-6水平均较低（P<0.05），见表5。

2.5两组不良反应比较

治疗过程中，对照组胃肠道反应4例、头痛2例、皮疹1例，不良反应发生率为14.00%；治疗组胃肠道反应2例、头痛1例、皮疹1例，不良反应发生率为8.00%；两组患者服用药物不良反应总发生率对比差异无统计学意义，见表6。

3、讨论

类风湿关节炎是一种以持续性滑膜炎和对称性的多关节慢性炎症病变为特征的免疫性疾病，临床症状多变，除关节症状外，多个系统受累，出现相应系统性并发症[14]。临床症状常反复发作，逐渐造成关节软骨及骨破坏，尤其急性发作时致使关节破坏加速进展，如果不能及时控制，导致病程延长，会引起关节畸形和残疾[15]。邱安琪[16]研究证实，免疫系统中的T、B细胞以及细胞因子在类风湿关节炎的发病中起着至关重要的作用。类风湿关节炎已成为我国一大慢性疾病，任何年龄均可患病，在女性和老年人中最为典型，一旦发病难以治愈，且致残率极高[17]。目前，对于疾病发生的具体机制仍旧未能阐明，该病不仅会引起关节病变，还会引起严重的并发症，如骨质疏松、神经系统、心血管疾病和恶性肿瘤等[18]。另外在类风湿关节炎患者的体内，活化的CD4+T细胞大量增殖并聚集于滑膜组织中，产生并分泌大量的IL-1、IL-6等细胞因子，这些细胞因子的过度分泌导致了炎症反应的持续性增强[19]。

表3两组QLQ-C30评分比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表4两组患者Ig G、Ig M和RF指标比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表5两组患者IL-17、TNF-α和IL-6指标比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表6两组不良发生率比较

在治疗方面，早诊断早治疗尤为重要，阿达木单抗属于机体内TNF-α拮抗剂，同时具有较高的亲和力，并能减少关节功能性障碍，促使病情较快好转[20]。硫酸羟氯喹是4-氨基喹诺酮抗疟药物，可有效抑制关节滑膜增生，并极大地减轻类风湿关节炎患者炎症反应，延缓患者骨损伤[21]。甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，可以控制类风湿关节炎病情的进展，保护关节功能[22]。

本研究结果显示，治疗后，治疗组的Ig G、Ig M、RF指标、SDAI评分均低于对照组，QLQ-C30评分高于对照组，说明阿达木单抗与传统改善病情抗风湿药联合治疗，能够积极控制患者病情，并减少并发症发生，能对患者生活质量极大的改善。研究结果显示，与对照组比较，治疗组治疗后的IL-17、TNF-α、IL-6水平均降低，说明阿达木单抗与传统改善病情抗风湿药共同使用，能极大地纠正类风湿关节炎疼痛、晨僵、肿胀症状，能使患者体内炎性因子的水平减低，较快的缓解患者病情。其中IL-17水平升高能通过诱导滑膜细胞、软骨细胞过度表达，使蛋白多糖分子断裂，破坏软骨组织[23]。TNF-α含量增加，能在局部募集炎性细胞，并在关节滑膜处聚集，增强炎症反应，加快滑膜细胞增殖。IL-6是促炎因子，其水平升高可诱导破骨细胞分化，加快类风湿关节炎患者软骨破坏进程，使病情加重[24]。张南廷等[25]研究阐明，类风湿关节炎患者因体内炎症反应呈进行性加重，导致滑膜衬里细胞大量生成，进一步加剧骨及软骨组织受损程度，增加骨侵蚀发生风险。

综上所述，阿达木单抗联合甲氨蝶呤和硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎，能够有效改善患者的病情，减轻其疼痛症状，并对关节炎性因子有效降低，患者的生活质量有所改善，故而可以推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

[1]宋立先,刘春红,高蓉,等.沉默PGRN基因对类风湿关节炎滑膜成纤维细胞增殖和凋亡的影响及机制研究[J].中国免疫学杂志, 2023, 39(5):951-955.

[2]邓颖,金璨,段志豪,等.类风湿关节炎骨破坏的细胞网络调控及治疗研究进展[J].中国现代医学杂志,2023, 33(15):62-68.

[4]伍宏兵,周维风,曹云祥.手腕部关节超声对中老年类风湿关节炎腕关节病变的诊断价值及与实验室指标的相关性[J].中国老年学杂志, 2023, 43(11):2672-2675.

[5]中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].临床医学研究与实践, 2018, 3(12):201.

基金资助:安徽省重点研究与开发计划项目(202104j07020054);

文章来源:张永,韩曼曼,梁冰雪,等.阿达木单抗联合甲氨蝶呤和硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎的临床研究[J].现代药物与临床,2024,39(09):2383-2388.