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奥曲肽联合乌司他丁治疗急性胰腺炎患者的临床研究

2024-09-27 141 上传者：管理员

摘要：目的观察奥曲肽联合乌司他丁对急性胰腺炎（AP）患者血液流变学、血清炎症因子及血清可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNF-R）水平的影响。方法将AP患者分为对照组与试验组。对照组接受醋酸奥曲肽注射液静脉滴注0.3 mg,bid,试验组在对照组治疗的基础上给予注射用乌司他丁1.0×10～5 U,bid。比较2组患者临床疗效、腹痛缓解时间、首次排便时间、胃肠减压时间及住院时间、血液流变学（全血高切黏度、血浆比黏度、血小板黏附率）、血清炎症因子[C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）]及sTNF-R水平，并进行安全性评价。结果试验组与对照组均纳入40例。治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为85.00%（34例/40例）和65.00%（26例/40例）,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，试验组与对照组腹痛缓解时间分别为（1.29±0.33）和（1.68±0.45） d,首次排便时间分别为（2.93±0.65）和（3.30±0.72） d,胃肠减压时间分别为（5.96±1.02）和（6.84±1.31） d,住院时间分别为（9.99±1.30）和（11.18±1.97） d,全血高切黏度分别为（5.22±0.25）和（5.61±0.38） mPa•s,血浆比黏度分别为（1.77±0.11）%和（1.84±0.17）%,血小板黏附率分别为（35.10±8.52）%和（42.55±10.01）%,CRP分别为（8.37±1.26）和（18.05±2.20）mg•L-1,TNF-α分别为（168.41±22.64）和（183.36±30.77） pg•mL-1,IL-2分别为（28.69±4.76）和（40.08±6.74） pg•mL-1,IL-6分别为（43.06±11.02）和（50.58±13.67） pg•mL-1,IL-8分别为（80.13±22.66）和（94.65±26.05） pg•mL-1,sTNF-R分别为（1.12±0.14）和（1.46±0.20） ng•mL-1,在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。试验组的药物不良反应主要有头晕、恶心呕吐及皮肤过敏，对照组的药物不良反应主要有头晕。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为7.50%和2.50%,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。结论奥曲肽联合乌司他丁治疗能有效改善AP患者血液流变学、血清炎症因子及sTNF-R水平。

关键词：
临床疗效
急性胰腺炎
注射用乌司他丁
血液流变学
血清可溶性肿瘤坏死因子受体
血清炎症因子
醋酸奥曲肽注射液
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急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)患者主要病理表现为胰腺及周围组织自身消化，并伴不同程度的水肿、出血等炎症反应[1]。AP具有发病急、病情进展迅速等特点，若未及时采取有效治疗措施，易导致患者胰腺及周围脏器损伤，加大临床治疗难度[2]。奥曲肽是由人工合成的一类生长抑素类似物，能有效抑制机体胰腺分泌，保护胰腺细胞，同时能改善肠道菌群；乌司他丁是来源于人体尿液中的特殊糖蛋白，对多种炎症因子及水解酶活性具有抑制作用[3]。可溶性肿瘤坏死因子受体(soluble tumor necrosis factor receptor, sTNF-R)为细胞表面膜结合型肿瘤坏死因子受体，其水平与炎症、感染等密切相关[4]。本研究将奥曲肽联合乌司他丁应用于AP患者，旨在评估其对临床疗效、血清炎症因子、sTNF-R及血液流变学的改善效果。

1、材料、对象与方法

1研究对象

回顾性队列分析2021年1月至2023年6月厦门大学附属中山医院收治的AP患者临床资料。本研究数据经厦门大学附属中山医院伦理委员会批准公开[伦理批号：xmzsyyky伦审第(2024-036)号]。

诊断与入选标准符合《中国急性胰腺炎诊治指南》[5]中关于AP的诊断标准。①年龄≥18岁；②入院时伴有发热、上腹部压痛、恶心呕吐，腹水征为阳性；③均自愿接受药物治疗，且均为首次接受奥曲肽、乌司他丁治疗；④病史与过敏史清楚，患者临床资料完善，且无外伤史、手术史。

排除标准①伴有心力衰竭、心肌梗死等心脏疾病；②伴有严重感染或凝血功能障碍；③伴有肝肾功能异常；④伴有其他急腹症；⑤对奥曲肽或乌司他丁过敏者；⑥病情严重，伴有明确胆道梗阻者。

2材料

药品与试剂醋酸奥曲肽注射液，规格：每支0.2 mg·mL-1,批号：110402、110613、110628,批准文号：国药准字H20041559,国药一心制药有限公司生产；注射用乌司他丁，规格：每支1.0×105U,批号：032010073、032106083、032203104,批准文号：国药准字H19990134,广东天普生化医药股份有限公司生产。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)及sTNF-R试剂盒，均购自美国R&D公司。

仪器MEN-C200全自动血液流变分析仪，上海泰益医疗仪器设备有限公司产品；KHB ST-360酶标仪，上海科华实验系统有限公司产品。

3分组与治疗方法

根据治疗方案不同将所有入选患者按照队列法分为对照组与试验组。患者入院后均接受禁食、抗感染、纠正酸碱与电解质失衡、抑酸、抑制胰酶活性等常规对症治疗。对照组在常规对症治疗的基础上接受奥曲肽治疗，将醋酸奥曲肽注射液0.3 mg与0.9%NaCl 57 mL混合，给予患者持续静脉注射0.025 mg·h-1,bid。试验组在对照组治疗的基础上联合乌司他丁治疗，将注射用乌司他丁1.0×105U溶于0.9%NaCl 10 mL,缓慢静脉推注，bid。2组患者均持续治疗7 d。

4观察指标与疗效评定

症状缓解时间统计患者症状缓解时间，主要包括腹痛缓解、首次排便、胃肠减压及住院时间。

血液流变学治疗前、后采用全自动血液流变分析仪检测2组患者血液流变学指标，主要包括全血高切黏度、血浆比黏度、血小板黏附率。

血清炎症因子与sTNF-R治疗前、后对2组患者空腹取血5 mL,将血液样本以3 000 r·min-1离心20 min,取上层血清。用酶联免疫吸附法检测血清中CRP、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8及sTNF-R的水平。

临床疗效参考文献[6]的方法进行疗效评价。治愈：于治疗结束后3 d内患者腹胀、腹痛等症状消失，且实验室指标恢复正常；显效：于治疗结束后7 d内患者症状消失，实验室指标恢复正常；有效：于治疗结束后10 d内患者症状消失，实验室指标恢复正常；无效：未达上述标准。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

安全性评价统计治疗期间2组患者的胃肠道反应、皮疹、肝功能异常等药物不良反应。

5统计学处理

用SPSS 22.0软件进行统计分析。满足正态分布的计量资料以表示，组间对比行独立样本t检验，组内对比行配对样本t检验；计数资料以率(%)表示，比较用χ2检验。

2、结果

1一般资料

本研究对照组入组40例，试验组入组40例。2组患者年龄、发病时间、APACHEⅡ评分、体质量指数、发病原因与血压比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

表12组患者一般资料的比较

2 2组患者症状缓解时间的比较

试验组患者腹痛缓解、首次排便、胃肠减压及住院时间均显著短于对照组(均P<0.05),见表2。

表22组患者临床指标的比较

3 2组患者血液流变学指标水平的比较

治疗前，2组患者全血高切黏度、血浆比黏度、血小板黏附率比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗7 d后，2组患者的全血高切黏度、血浆比黏度、血小板黏附率均显著低于治疗前(均P<0.05),且试验组治疗7 d后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表3。

表32组患者血液流变学的比较

表42组患者血清炎症因子及可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNF-R)水平的比较

4 2组患者血清炎症因子及sTNF-R水平比较

治疗前，2组患者CRP、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8及sTNF-R水平比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗7 d后，2组患者CRP、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8及sTNF-R水平均显著低于治疗前(均P<0.05),且试验组治疗7 d后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表4。

5 2组患者临床疗效的比较

连续治疗7 d后，试验组总有效率(85.00%)显著高于对照组(65.00%),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

6安全性评价

治疗期间试验组总药物不良反应发生率为7.50%(1例头晕、1例恶心呕吐、1例皮肤过敏),对照组总药物不良反应发生率为2.50%(1例头晕),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

Compared with the control treatment,#P<0.05.

表52组患者临床疗效的比较(n,%)

3、讨论

AP为发病率较高的急腹症，主要是由于患者机体免疫防御功能受损所诱发的胰腺功能障碍[7]。AP患者酶类异常激活后会损伤腺泡细胞结构，并诱发大量炎性因子释放及级联放大反应，进而形成恶性循环，加大全身炎症反应综合征及多器官衰竭的发生风险[8]。

奥曲肽能有效抑制炎症因子释放，降低内源性激素病理性分泌水平；乌司他丁能通过抑制胰蛋白酶活性控制AP疾病进展[9-10]。本研究发现，试验组疗效更高，且腹痛缓解、首次排便、胃肠减压及住院时间更少，提示奥曲肽联合乌司他丁治疗AP患者的效果确切，与于波[11]的研究结果一致。这是因为乌司他丁有助于提高溶酶体膜稳定性，阻止溶酶体释放与表达，另外还有助于减轻自身消化程度，改善机体微循环，与奥曲肽联合使用，能同时从抑制AP患者机体胰酶释放与激活2个方面对胰腺内消化产生抑制作用，发挥协同作用，提高疗效。

AP患者常伴有血液流变学异常，易诱发血管通透性改变与内皮细胞损伤，加重胰腺损伤程度。治疗后试验组血液流变学水平均显著更低，证实奥曲肽联合乌司他丁能有效调节AP患者血液流变学水平，这可能与奥曲肽联合乌司他丁治疗能有效缓解AP患者炎症反应与血管内皮损伤程度有关，另外奥曲肽对患者机体血小板活化具有较好的抑制作用，与乌司他丁联用能进一步改善AP患者血液流变学指标[12]。既往研究显示，AP的发生与患者机体炎症反应密切相关[13]。本研究发现试验组血清CRP、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8及sTNF-R水平均较对照组显著更低，说明奥曲肽联合乌司他丁能有效调节AP患者血清炎症因子与sTNF-R水平。可能原因为奥曲肽联合乌司他丁能有效降低细胞膜流动性，对效应体与受体结合产生抑制作用，从而抑制炎性介质释放，缓解炎症反应。杨晓钟等[14]研究发现，乌司他丁改善AP患者机体炎症反应的疗效机制可能与抑制P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路有关。sTNF-R是机体产生的一类糖蛋白，能与TNF产生拮抗作用。AP患者局部炎症通路是巨噬细胞通过转录调控还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)通路，导致下游TNF与sTNF-R等因子表达水平上调，而奥曲肽联合乌司他丁治疗能阻断TNF-α作用及核转录因子激活，缓解局部炎症反应，下调sTNF-R水平[15]。2组患者总药物不良反应发生率比较无明显差异，程度均较轻，说明该治疗方案的安全性较高。本研究局限性在于样本量较少，来源单一，有待后续设计大样本量试验验证奥曲肽联合乌司他丁治疗AP的效果及相关疗效机制。

本研究结果表明，奥曲肽联合乌司他丁能有效改善AP患者血液流变学、血清炎症因子与sTNF-R水平，安全性高。

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