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阿达木单抗与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者临床研究

2024-10-09 106 上传者：管理员

摘要：目的观察阿达木单抗（ADA）注射液联合甲氨蝶呤（MTX）片治疗类风湿关节炎（RA）患者的临床疗效和安全性，及其对骨代谢的影响。方法将RA患者按队列法分为试验组和对照组。对照组接受MTX片治疗，每次10 mg,每周1次，口服；试验组在对照组治疗的基础上，联用ADA注射液进行治疗，每次40 mg,每2周1次，皮下注射。2组患者均治疗24周。比较2组患者的临床疗效、症状改善情况、关节功能、血清骨代谢指标[骨碱性磷酸酶（B-ALD）、骨钙素（BGP）、Ⅰ型前胶原羧基端前肽（PICP）],并评价安全性。结果对照组入组37例、试验组入组43例。治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为93.02%（40例/43例）和75.68%（28例/37例）,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，试验组和对照组的晨僵时间分别为（29.27±7.05）和（48.63±12.25）min,关节肿胀数分别为（2.64±0.66）和（4.04±1.09）个，关节压痛数分别为（4.51±1.12）和（6.23±2.07）个，血清B-ALP分别为（20.76±2.82）和（26.41±3.05）U•L-1,血清BGP分别为（27.45±3.41）和（23.86±3.17）ng•mL-1,血清PICP分别为（47.39±5.63）和（41.68±5.24）ng•mL-1,试验组的上述指标与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。试验组的药物不良反应主要有头痛、注射部位瘙痒、腹泻、恶心，对照组的药物不良反应主要有腹泻、食欲缺乏、恶心。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为11.63%和8.11%,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。结论 ADA注射液联合MTX片治疗RA的临床疗效确切，其能显著改善患者的临床症状，促进关节功能恢复，降低血清类风湿因子水平，缓解炎症反应，改善骨代谢。

关键词：
临床疗效
甲氨蝶呤片
类风湿关节炎
阿达木单抗注射液
骨代谢
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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)属于自身免疫性疾病，全球发病率为0.5%～1.0%,骨代谢异常是RA的常见并发症[1-2]。因此，改善RA患者骨代谢异常在治疗中具有重要的价值。甲氨蝶呤(met-hotrexate, MTX)是现阶段临床治疗RA的主要药物，但对于部分病情严重患者，仅用MTX的疗效未能达到预期[3]。因此，常需联合其他药物以提高RA的治疗效果。阿达木单抗(adalimumab, ADA)对炎症因子和自身抗体表达具有较强的抑制作用，属于抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α单克隆抗体[4]。本研究旨在观察ADA注射液联合MTX片治疗RA患者的临床疗效及安全性。

1、材料、对象与方法

1病例收集

回顾性收集2022年1月至2023年6月大庆油田总医院收治的RA患者的病历资料。本研究数据经大庆油田总医院伦理委员会批准公开(伦理批号：20240308)。

诊断与入选标准符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[5]中有关RA的诊断标准。①年龄30～70岁；②关节功能为Ⅱ～Ⅲ级；③疾病处于活动期；④病程至少6周；⑤近期未接受抗风湿药物治疗。

排除标准①活动性结核病、代谢性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤者；②其他自身免疫性疾病者；③对ADA、MTX不耐受，近期接受免疫抑制药治疗者；④精神障碍者；⑤存在严重肝肾功能障碍、心脑血管疾病者；⑥处于妊娠期或哺乳期者；⑦缺乏完整的病历资料者。

2药品、试剂与仪器

ADA注射液，规格：每支40 mg/0.8 mL,批号：20211207,批准文号：国药准字S20190038,百奥泰生物制药股份有限公司生产；MTX片，规格：每片2.5 mg,批号：20211025,批准文号：H31020644,上海上药信谊药厂生产。类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, ACPA)、TNF-α、骨碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端前肽检测试剂盒，均购自上海臻科生物公司；白细胞介素-1β(interleukin 1β,IL-1β)、IL-6检测试剂盒，均购自上海恒远生物公司。

AU680全自动生化分析仪，美国Beckman Coulter公司产品；ESR-30全自动动态血沉仪，上海迅达医疗器械公司产品。

3分组与治疗方法

将RA患者根据队列法分为试验组和对照组。2组患者均注意调整生活方式，包括适量运动、合理饮食、控制体质量、禁烟等。对照组接受MTX片治疗，每次10 mg,每周1次，口服。试验组在对照组治疗的基础上，加用ADA注射液，每次40 mg,每2周1次，皮下注射。2组患者均治疗24周。

4观察指标与疗效判定

临床症状改善情况于治疗前和治疗24周后，用28个关节疾病活动度(disease activity score 28,DAS28)评分、整体健康状态评估(general health, GH)评分评估2组患者的临床症状。

关节功能于治疗前和治疗24周后，统计2组患者双手、双肘、双膝、双踝等共28个关节发生肿胀、压痛的数目，晨僵时间是晨起病变关节在静止不动后出现僵硬的时间。

风湿因子于治疗前和治疗24周后，晨间取2组患者静脉血3 mL,以3 000 r·min-1离心10 min,取上层清液，用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法检测血清RF、ACPA水平；另取晨间静脉血3 mL置于含抗凝剂的试管中，用血沉仪检测外周血红细胞沉降率(erythrocyte settlement rate, ESR)。

炎症因子于治疗前和治疗24周后，晨间取2组患者静脉血3 mL,以3 000 r·min-1离心10 min,用ELISA法测定血清IL-1β、TNF-α、IL-6含量。

骨代谢指标于治疗前和治疗24周后，晨间取2组患者静脉血3 mL,以3 000 r·min-1离心10 min,用ELISA法测定血清骨碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端前肽含量。

安全性评价记录2组患者头痛、注射部位瘙痒、腹泻、食欲缺乏、恶心等药物不良反应的发生情况。

临床疗效评价参考《中国类风湿关节炎诊疗指南》[5]对疗效进行评价。显效：DAS28评分降低≥70%;有效：20%≤DAS28评分降低<70%;无效：不满足上述标准。总有效率=有效率+显效率。

5统计学处理

用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料用表示，组内比较用配对样本t检验，组间比较用独立样本t检验；计数资料用率(%)表示，比较用χ2检验。

2、结果

1一般资料

本研究共入组80例，其中，对照组37例、试验组43例。2组患者的性别、年龄、病程、体质量指数、关节功能分级、心率、血压、发病部位等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者症状改善情况的比较

治疗前，试验组和对照组的DAS28评分分别为(6.18±1.17)和(5.98±1.12)分，GH评分分别为(61.34±11.61)和(62.05±10.79)分，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，试验组和对照组的DAS28评分分别为(3.12±0.92)和(3.72±1.12)分，GH评分分别为(32.02±5.99)和(40.46±7.68)分，2组患者的DAS28评分、GH评分均显著低于治疗前，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05)。

3 2组患者关节功能的比较

治疗后，2组患者的晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数均显著低于治疗前，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表2。

4 2组患者血清RF、ACPA及外周血ESR的比较

治疗后，2组患者的血清RF、ACPA水平及外周血ESR均显著低于治疗前，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表3。

5 2组患者血清炎症因子的比较

治疗后，2组患者的血清IL-1β、TNF-α、IL-6含量均显著低于治疗前，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表4。

6 2组患者血清骨代谢指标的比较

治疗后，2组患者的血清骨碱性磷酸酶含量均显著低于治疗前，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05);治疗后，2组患者血清骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端前肽含量均显著高于治疗前，且试验组治疗后的上述指标均显著高于对照组(均P<0.05),见表5。

表12组患者一般资料的比较

表22组患者症状改善情况的比较

表32组患者血清类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)及外周血红细胞沉降率(ESR)的比较

表42组患者血清炎症因子的比较

表52组患者血清骨代谢指标的比较

7 2组患者的临床疗效评价

治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为93.02%(40例/43例)和75.68%(28例/37例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

8安全性评价

试验组发生的药物不良反应有头痛2例、注射部位瘙痒1例、腹泻1例、恶心1例；对照组发生的药物不良反应有腹泻1例、食欲缺乏1例、恶心1例。试验组和对照组患者的总药物不良反应率分别为11.63%(5例/43例)和8.11%(3例/37例),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 2组患者临床疗效的比较（n,%)

3、讨论

随着对RA研究的深入，临床认为治疗RA需遵循早期治疗、联合治疗的原则，其中联合治疗方案多为MTX联合其他药物以缓解具有较高活动度的患者症状。RA会引起关节骨质破坏，使骨代谢发生异常[6]。在RA治疗过程中，临床对控制RA患者的疾病活动度、缓解炎症反应非常积极，但易忽略RA对骨骼存在的负面影响，没有充分重视骨代谢指标变化，可能增加继发性骨质疏松及骨折风险。

DAS评分、GH评分是目前临床评估RA患者症状的常用指标，晨僵时间、关节肿胀数及压痛数能反映RA患者的关节功能。本研究结果显示，治疗24周后试验组的DAS评分、GH评分、晨僵时间、关节肿胀数及压痛数均显著低于对照组，总有效率显著高于对照组，说明ADA注射液联合MTX片能改善RA患者的临床症状，促进关节功能恢复，疗效确切。

临床研究显示，处于活动期的RA患者血清RF、ACPA水平及外周血ESR均异常升高，RF升高会引起免疫复合物沉积于心血管系统，增加心血管系统并发症风险；ACPA及ESR升高表明机体炎症反应加剧，病情加重[7]。本研究结果显示，试验组治疗24周后的血清RF、ACPA水平及外周血ESR均显著低于对照组，表明ADA注射液联合MTX片能降低RA患者的风湿因子水平。ADA注射液联合MTX片能影响RA患者体内中性粒细胞及淋巴细胞聚集，从而对风湿因子合成及释放产生抑制作用，从而降低风湿因子水平[8]。

研究发现，炎症反应与RA的发生密切相关，促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6在RA进展中起着重要作用[9]。临床报道显示，血清IL-1β、TNF-α、IL-6在RA活动期呈高水平表达，可抑制成骨细胞分化，引起净骨质流失[10]。本研究结果发现，试验组治疗24周后的血清IL-1β、TNF-α、IL-6含量均显著低于对照组，提示ADA注射液联合MTX片能缓解RA患者的炎症反应。MTX能提供通过影响细胞对叶酸的使用，调节嘧啶及嘌呤代谢，引起炎症细胞代谢紊乱，进而缓解炎症反应[11]。ADA能特异性结合TNF-α,并阻断其与不同TNF受体结合，进而抑制TNF-α生物学功能，缓解炎症反应，降低促炎因子水平[12]。

骨破坏是RA的病理特征之一，且在RA早期已存在骨质侵蚀[13]。因此，临床可通过检测骨代谢指标判断RA疾病活动及治疗效果。本研究结果显示，试验组治疗24周后的骨碱性磷酸酶含量显著低于对照组，骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端前肽含量均显著高于对照组，说明ADA注射液联合MTX片能改善RA患者的骨代谢。安全性评价结果发现，2组患者的总药物不良反应发生率无显著性差异，表明ADA注射液联合MTX片并不会增加药物不良反应，安全性较高。

本研究提示：ADA注射液联合MTX片治疗RA的疗效确切，能改善患者的临床症状，促进关节功能恢复，降低血清RF、ACPA水平及ESR,缓解炎症反应，改善骨代谢，且不增加药物不良反应发生率。

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文章来源:贾会欣,吕昊哲.阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(19):2786-2790.