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丹参酮ⅡA治疗类风湿关节炎的作用机制

2024-11-08 127 上传者：管理员

摘要：类风湿关节炎是一种涉及多系统、多组织的全身性免疫介导疾病，发病机制错综复杂。近年来，对于类风湿关节炎药物治疗的研究越来越多，草本植物以其更新、更安全的优势逐渐走入大众视野。丹参酮ⅡA是传统中药丹参脂溶性成分中的主要活性物，具有抗炎、免疫调节等多种作用，其通过多路径、多靶点改善关节症状，遏制疾病进程，参与免疫调节，包括抑制炎症细胞及促炎因子的表达、诱导成纤维样滑膜细胞凋亡、影响缺氧通路、调节分子信号通路、改善肠道微生态等。故丹参酮ⅡA可与传统治疗方法相互配合、补充，以治疗类风湿关节炎。

关键词：
丹参酮ⅡA
促炎因子
炎症细胞
类风湿关节炎
细胞凋亡
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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是最常见的自身免疫性疾病之一，多发性、对称性关节炎为其主要临床表现[1]。据统计，RA影响全球约1%的人口，尤以30～50岁女性多见[2-4],作为一种异构性疾病，其病因十分复杂[5-6]。近年来，随着人口老龄化的不断进展，我国RA的发病率呈现逐年上升趋势[7]。在治疗上，现有的传统治疗药物包括非甾体抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素等，在阻止疾病进程、改善患者不适症状等方面疗效显著，但也存在副反应明显的问题[8-9],导致部分患者被迫中断治疗。内生长抑制素、间充质干细胞[10-11]是目前十分新颖的治疗RA的方法，也是RA治疗史上的重大突破，但价格高昂、临床数据不足等因素限制了其临床应用。因而需要开发更多互补性强、价格易于接受的天然药物，来弥补RA治疗上的不足[12]。

唇形科草本植物丹参是我国传统中药，在中医史上应用广泛，历史悠久[13]。现代药理研究表明，丹参的化学成分丰富，主要包括脂溶性二萜醌和水溶性酚酸两大类[14-15]。其中，丹参酮ⅡA是丹参脂溶性成分中的主要活性物质，具有良好的抗炎、抗氧化、调节免疫、抗肿瘤等作用[16],治疗慢性关节炎疗效显著，其药代动力学已被许多研究所证实。例如，它通过抑制炎症细胞及促炎因子的表达，减少其对滑膜组织的侵蚀，还可以诱导成纤维样滑膜细胞凋亡，遏制滑膜增生；作用于缺氧通路，改善组织缺氧状态；影响分子信号通路，缓解病情；改善肠道微生态，调节免疫。由于RA发病率高，骨破坏性强，故本文就丹参酮ⅡA治疗类风湿关节炎的应用机制进行综述，以期为各位同道提供参考。

1、抑制炎症细胞及促炎因子的表达

炎症是组织受损后所产生的一系列防御反应，临床常以红、肿、热、痛及功能受限为典型表现。在类风湿关节炎中发病过程中，炎症细胞及促炎因子被大量表达，包括中性粒细胞、巨噬细胞、TNF-α、IL-6和IL-1β等，它们在疾病的发展和进程中十分关键，是引发慢性炎症和关节损伤的重要原因[17-19]。项惠芳等[20]发现，丹参酮ⅡA可以扩张小血管、改善微循环，从而减少血小板聚集，抑制巨噬细胞的活化，对于关节炎症的缓解意义重大。中性粒细胞是第一个到达炎症部位的细胞类型，与炎症性关节疾病发生密切相关。RA患者中性粒细胞破坏其免疫耐受性，助长关节损伤[21],而丹参酮ⅡA可以抑制中性粒细胞向RA炎症部位迁移和聚集，同时降低其活性，减轻它对组织的损伤和破坏[22-23]。李光耀[24]通过研究清热活血方及其拆方对RA血清促炎细胞因子的影响发现，丹参酮ⅡA有效抑制了IL-6和TNF-α的表达水平，很好地充当了RA中的抗炎剂，改善了关节炎，减轻了骨侵蚀的损害程度。同样有实验对比了RA患者经丹参酮ⅡA治疗前后的血清促炎因子水平，得出结论，丹参酮ⅡA通过上调β-arrestin 2表达，实现抑制脂多糖诱导的人外周血单核细胞中TNF-α和IL-6的分泌，减轻了滑膜组织的炎症浸润[25]。计思敏[26]通过类风湿关节炎小鼠造模研究丹参酮ⅡA抗炎效果，发现通过尾静脉给药后小鼠血清IFN-γ水平升高，IL-4、白三烯B4、NO水平降低，从而改善了小鼠滑膜组织炎症浸润状态，减轻软骨破坏。

2、诱导细胞凋亡

成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes, FLS)的增生和浸润是类风湿关节炎的重要病理特征，也是导致关节进行性破坏和滑膜增生重要原因[27]。FLS分泌的炎性细胞因子促进免疫细胞积累，从而参与关节破坏[28],因此该细胞的激活和凋亡都在RA治疗中至关重要。一项实验检测了丹参酮ⅡA存在情况下RA-FLS的活力和凋亡情况，表明丹参酮ⅡA处理RA-FLS后，其活力呈剂量和时间依赖性降低，且有加速凋亡的趋势，同时指出，这可能与调控长链非编码RNA (long non-coding RNA,lncRNA) GAS5介导有关，提出在RA-FLS中，GAS5的下调降低了丹参酮ⅡA的促凋亡作用[29]。同样调低GAS5后，丹参酮ⅡA促RAFLS凋亡效应大大降低，而将丹参酮ⅡA分别暴露于RA-FLS 24、48和72 h后，GAS5水平明显升高，证实了GAS5在丹参酮ⅡA促RA-FLS凋亡中发挥了有效作用。另一报道也表明，GAS5在类风湿关节炎中被下调，提示GAS5下调可能是RA的重要病理特征之一，二者可相互佐证[30]。

天冬氨酸特异性半胱胺酸蛋白酶(cysteine-containing aspartate-specific proteases, Caspase)家族是引起细胞凋亡的关键酶，通常以非活性状态存在于正常细胞内，称为酶原，将其多余肽链切除后可被激活，发挥凋亡蛋白酶的级联反应，水解靶蛋白，诱导程序性细胞死亡。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT,PI3K/AKT)信号通路在细胞增殖、存活、凋亡等多种过程中发挥重要作用，对细胞凋亡调控至关重要[31-34]。有实验揭示了丹参酮ⅡA治疗后PI3K/AKT通路被抑制，cleaved caspase-3、cleaved caspase-9的表达上调，促进了RA-FLS凋亡[35]。Jie等[36]发现，丹参酮ⅡA通过调节Bcl-2、Bax、Apaf-1蛋白的表达，以及线粒体Cyt-c的释放诱导RA-FLS细胞凋亡。

3、影响缺氧通路

在许多疾病中，可以观察到组织氧压的改变，RA也不例外。大量的滑膜细胞增殖导致组织需氧量上升，当供不应求时，则会造成局部缺氧，这也是RA的一个重要特征，它参与炎症、血管生产、氧化损伤等多个过程，还可能引起细胞功能障碍甚至死亡[37-39]。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)是一种异源二聚体复合物，由α亚基(HIF-1α,HIF-2α或HIF-3α)和β亚基组成，有相当广泛的靶基因适应谱，如缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等。目前，越来越多的研究证明，HIF-1是RA发病和进展的一个基本因素，包括参与血管生成和炎症调节[40-42]。庄钦等[43]研究表明，丹参酮ⅡA能够抑制血管新生，并且其机制可能与抑制HIF-1α表达有关。Du等[44]研究证实，丹参酮ⅡA在治疗RA中可以作用于HIF-1信号通路，抑制TNF-α刺激的HIF-1α表达，参与调节滑膜组织对缺氧的反应，抑制TNF-α诱导的 RAFLS异常激活。

4、调节分子信号通路

Toll样受体(TLRs)属于模式识别受体(PRRs)家族，能够识别多种病原体相关分子模式(PAMPs),其最初在研究果蝇胚胎发育过程中被发现，而后通过深入研究被公认为免疫反应的关键调节因子。有研究表明，它是先天性和获得性免疫反应的重要启动者，参与多种自身免疫性疾病的发生和发展过程，其中包括类风湿关节炎[45-46]。TLR家族成员如TLR3、TLR4、TLR8等在RA患者滑膜组织和外周血中均有表达，它们可以通过诱导滑膜成纤维细胞迁移和侵袭，活化炎症相关信号通路、促进炎症趋化因子产生，进一步导致关节组织炎症和软骨退化[47]。侯道荣等[48]发现，丹参酮ⅡA能够抑制TLR4信号通路，减少炎症因子释放，从而减轻细胞炎症，发挥其抗炎活性。张金锋等[49]在大鼠诱导膝骨关节炎实验中证实，丹参酮ⅡA下调炎症因子释放表达可以通过抑制TLR4通路来实现。

PI3K/AKT/NF-κB信号通路在炎症部位存在高表达，共同参与炎性痛的形成。在RA发病过程中，PI3K被激活后，PI-P3产生信使结合，活化下游效应分子，最终导致AKT部分活化，活化后的AKT通过磷酸化影响IkB激酶(IKKaa)产生生物学效应，从而导致NF-κB抑制剂降解，转录因子 NF-κB 在胞质中释放，并且PI3K/AKT信号通路的下调可以加速NF-κB磷酸化，最终在细胞增殖和凋亡、炎症因子释放中发挥重要作用[50-51]。孟如丹等[52]研究报道，PI3K/AKT/NF-κB信号级联在IL-1β诱导的炎性软骨细胞中被激活，丹参酮ⅡA可以通过抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路作用下游调控分子，调控机体炎性反应，遏制软骨细胞破坏进程，结合之前提到过的实验可知，丹参酮ⅡA通过对PI3K/AKT/NF-κB信号通路调控，不仅可以促进RA-FLS凋亡，还可以减少关节软骨侵袭破坏，这对于改善类风湿关节炎病情意义重大。

5、改善肠道微生态

肠道微生态在免疫调节和自身免疫性疾病过程中的作用是近年来新兴的研究方向。作为人体内环境的重要组成部分，在维护机体免疫系统正常运行中不容小觑。王秋波等[53]报道，肠道微生态平衡与RA的发生存在关联，当内部平衡被打破后，肠上皮黏膜细胞完整性受损，肠壁通透性增加，从而降低机体对固有菌的免疫能力，使得大量免疫细胞和抗原在关节处聚集，诱发RA。另外，菌群失衡导致IgA分泌减少，阻断病原菌能力减弱，随着大量细菌的吸附，不断刺激肠道黏膜系统分泌炎性介质，随血液循环进入关节腔内，加重病情。有研究表明，丹参酮ⅡA在治疗炎性肠病中有良好的作用，除了作用于相关信号通路和蛋白表达，还能够调节肠道菌群丰度，维持肠道健康稳态[54-55]。基于RA发病与肠道菌群关系，丹参酮ⅡA对于类风湿关节炎治疗的良好效果可能与其改善肠道微生态有关。

6、结语

类风湿关节炎发病机制错综复杂，是数百万人残疾的主要原因之一。近年来，对于RA药物治疗的研究越来越多，着力于最大限度规避传统治疗方案引发的副反应。在这一过程中，草本植物以其更新、更安全的优势逐渐走入大众视野，引起了更多的关注[56-57]。目前，丹参酮ⅡA治疗类风湿关节炎正逐渐走向临床，它通过多路径、多靶点改善关节症状，遏制疾病进程，助长免疫调节，可与传统治疗方法相互配合、补充。通过对丹参酮ⅡA治疗RA作用机制进行总结，为其在临床的应用提供了理论基础和依据，希望后续可以开展更多动物及临床研究，完善相关作用机理，以提高结论可靠性，为临床新药的开发提供新思路。

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