干燥综合征(sjögren's syndrome, SS)是以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为主要特征的一种自身免疫性疾病，临床主要表现为口干、眼干，甚者可能累及肺、肾等重要脏器引起系统损害。SS是我国中老年人常见的自身免疫性结缔组织病，患病率为0.3%～0.7%,多见于中老年女性[1]。本病的病因及发病机制尚不明确，也无满意的治疗措施，临床多以经验性用药以缓解症状，对仅有口干、眼干症状者可采用人工泪液、毒蕈碱受体激动剂治疗，若出现系统损害则需加用免疫抑制剂和激素[1]。然而免疫抑制剂和激素疗法的临床疗效并不稳定，且患者常因药物的副作用而中断用药。既往研究表明，中医药治疗在缓解pSS患者口干、眼干等症和提高生活质量方面具有显著优势[2-3]。

SS可归属于中医学“燥痹”范畴，其主要的病机特点为气阴两虚。阳明与太阴是津液生成与输布的中心，《素问·经脉别论》曰“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精”,《素问·六微旨大论》又曰“阳明之上，燥气治之，中见太阴”,阳明与太阴对于SS的辨证论治具有重要意义[4],针对性运用益气养阴之法，可获良效。现对益气养阴法对气阴两虚证SS免疫指标的影响进行Meta分析，分析益气养阴法治疗气阴两虚证SS的免疫机制以及相关研究存在的不足，以期为益气养阴法对气阴两虚证SS患者中应用提供更多的循证依据，并为接下来的研究指明方向。

1、资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准

文献中所涉及病例均为气阴两虚证SS患者，所有患者的辨证和用药方案均遵循《干燥综合征中医证候专家共识》[5]中“阴虚津亏证”的辨治思路。

1.1.2 排除标准

非RCT,包括综述、医案、系统评价等与研究主题相关研究；干预措施中涉及除硫酸羟氯喹片或益气养阴中药汤药/颗粒的其他治疗方法。

1.2 研究类型

纳入的文献为运用中医益气养阴法治疗气阴两虚证SS的随机对照试验(RCT),对照组选用硫酸羟氯喹片治疗，观察组运用益气养阴中药汤药/颗粒口服或联合硫酸羟氯喹片治疗。筛选时暂不考虑是否实施盲法、是否阐明退出及失访情况，文献限定为发表在中英文期刊。

1.3 研究对象

所有患者年龄、性别、来源及严重程度不受限制，但文献中观察组与对照组一般资料的均衡性较好，具有可比性。

1.4 干预措施

对照组予硫酸羟氯喹片治疗，观察组运用益气养阴中药汤药/颗粒口服或联合硫酸羟氯喹片治疗。2组患者服药剂量、疗程不限。

1.5 结局指标

有明确SS疗效评价标准，免疫指标包括免疫球蛋白(Ig)G、IgM、IgA、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、症状评价为SS疾病活动指数(ESSDAI)评分，总有效率。

1.6 检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、超星、Pubmed数据库中益气养阴法治疗气阴两虚证干燥综合征的随机对照试验(RCTs),并登录《中华风湿病学杂志》《风湿病与关节炎》等风湿病杂志官网进行检索，检索时间为建库至2023年11月。中文检索词包括：“益气养阴”“干燥综合征”“中医”“临床研究”;英文检索词包括：“yiqi yangyin”“Sjögren's syndrome”“traditional chinese medicine”“clinical research”。

1.7 文献质量评价和数据提取

采用RevMan5.3软件对纳入文献进行偏倚风险评估并绘制偏倚图。由两位研究员按照统一标准进行文献质量评估和打分。对纳入文献的资料提取，包括名称、第一作者、发表年份、临床数据(样本量、性别、疗程、结局指标等)。数据录入后有另一位研究者进行复核，如有争议则参考既往发表的Meta分析中的结果。

1.8 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析，数据单位一致的连续性资料采用均数差(MD)表示，计数资料采用相对危险度(RR)表示，并计算效应值及其95%可信区间(CI)。若P>0.1且I2<50%,提示结果异质性较小，选择固定效应模型；若P≤0.1或I2≥50%,采用随机效应模型；如连续型变量数据单位不一致，则采用标准化均方差(SMD)为效应分析统计量，以95%置信区间(95%CI)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献302篇，剔重后获得文献105篇，通过初步阅读，剔除了综述、医案、临证经验、动物研究等与主题不符的文献，最终纳入11篇文献[6-16],均为中文。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的11篇RCT文献涉及653例患者，其中观察组331例，对照组322例。所有研究均有明确的纳入、排除标准，且均报道观察组与对照组基线具有可比性。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的11篇文献中，8篇文献[6,8-10,12-14,16]采用随机数字表法，评价为低偏倚风险；1篇文献[7]选择性报告了某个结局(仅报告了观察组的结局指标);1篇文献[13]对照组选择模拟剂作为盲法，其他文献均未提到分配隐藏和盲法。见图2。

图2 风险偏倚结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 益气养阴法对气阴两虚证SS患者Ig水平的影响

11项研究均报告了益气养阴法对气阴两虚证SS IgG水平的影响，共纳入653例患者，观察组331例，对照组322例。4项研究[6,9,12,15]报告了益气养阴法对气阴两虚证SS IgM、IgA水平的影响，共纳入236例患者，观察组122例，对照组114例。IgG、IgM、IgA相关研究异质性较大(P<0.001,I2=94%、91%、94%),均选用随机效应模型分析。结果显示益气养阴法在降低气阴两虚证SS患者IgG方面更优，比较差异有统计学意义(P=0.002);IgM、IgA虽有下降趋势，但比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图3、4、5。

图3 IgG的Meta分析

图4 IgM的Meta分析

图5 IgA的Meta分析

2.4.2 益气养阴法对气阴两虚证SS患者ESR、CRP水平的影响

8项研究[6,8-12,14,16]报告了益气养阴法对气阴两虚证SSESR水平的影响，共纳入494例患者，观察组251例，对照组243例。6项研究[8-10,12,15-16]报告了益气养阴法对气阴两虚证SSCRP水平的影响，共纳入376例患者，观察组190例，对照组186例。ESR、CRP相关研究异质性较大(P<0.01,I2=67%、79%),均选用随机效应模型分析；CRP检测方法存在不一致，采用标准化均方差(SMD)为效应分析统计量。结果显示益气养阴法在降低气阴两虚证SS患者ESR、CRP水平方面具有优势，比较差异有统计学意义(P<0.001,P=0.01)。见图6、7。

图6 ESR的Meta分析

图7 CRP的Meta分析

2.4.3 益气养阴法对气阴两虚证SS患者ESSDAI评分的影响

4项研究[8,13-14,16]报告了益气养阴法对气阴两虚证SSESSDAI评分的影响，共纳入191例患者，观察组96例，对照组95例。ESSDAI相关研究异质性较小(P=0.16,I2=,41%),选择固定效应模型。结果显示益气养阴法在降低气阴两虚证SS患者ESSDAI评分方面具有优势，比较差异有统计学意义(P<0.001)。见图8。

图8 ESSDAI评分的Meta分析

2.4.4 益气养阴法对气阴两虚证SS患者总有效率的影响

7项研究[6,8-10,13-15]报告了益气养阴法对气阴两虚证SS患者总有效率的影响，共纳入407例患者，观察组207例，对照组200例。研究异质性较小(P=0.56,I2=0%),选用固定效应模型分析.结果显示益气养阴法在提高气阴两虚证SS患者总有效率方面更优，比较差异有统计学意义(P<0.001)。见图9。

图9 总有效率的Meta分析

3、讨论

B淋巴细胞通过分化产生浆细胞，浆细胞分泌免疫球蛋白和自身抗体[17],而上皮细胞B淋巴细胞刺激因子(B cell-activating factor belonging to the TNF family, BAFF)的表达升高被认为是B细胞异常活化和自身反应性B细胞活化的原因。故免疫球蛋白升高是SS的免疫学特点之一，亦是评价SS疾病活动度的重要客观指标。研究证实，95%的SS患者有高球蛋白血症，其血清中IgG、IgM和IgA呈现出不同程度的高表达[18]。通过对纳入的11篇符合要求的文献进行Meta分析发现，与常规药物治疗方案比较，运用益气养阴中药汤药/颗粒口服或联合硫酸羟氯喹片治疗可显著降低气阴两虚证SS IgG水平，表明益气养阴法能有效降低BAFF的活化，抑制B淋巴细胞的异常活化，从而发挥治疗作用。研究发现，益气养阴类中药如玄参、麦冬、石斛、白芍、黄芪等组成的复方能从根本上抑制BAFF的启动，抑制B细胞异常活化。同时Meta分析结果显示，IgM、IgA虽有下降趋势，但比较差异无统计学意义(P>0.05),可能原因是B淋巴细胞的异常活化产生的IgM、IgA升高幅度较IgG不明显，故而治疗前后比较差异无统计学意义。

唾液和泪腺的淋巴细胞浸润可能组织成B细胞区域，其中不同的B细胞亚群可能通过浸润，促进ESR、C反应蛋白等炎性细胞因子的分泌。临床发现，绝大多数SS患者体内ESR、C反应蛋白水平均升高，若患者处于疾病活动期ESR升高程度更显著[19]。Meta分析结果显示，与常规药物治疗方案比较，益气养阴法在降低气阴两虚证SS患者ESR、CRP水平方面具有优势，能更好地调控炎症因子，进而减少上皮细胞的损害，延缓疾病发展与变化。

ESSDAI是欧洲风湿病联盟制定的用于评估SS病情及临床症状、脏腑损伤的重要指标[20],其评分越高代表症状越严重。Meta分析结果显示，与常规药物治疗方案相比，益气养阴法降低气阴两虚证SS患者ESSDAI评分幅度更加明显，表明益气养阴法能显著缓解气阴两虚证SS患者的临床症状，减少内脏损伤。总有效率Meta分析结果亦证实，益气养阴法治疗气阴两虚证SS患者的临床有效率高于常规西医治疗，进一步表明益气养阴法在提高气阴两虚证SS疗效方面具有显著优势。

综上所述，益气养阴法治疗气阴两虚证SS具有一定的应用价值，通过Meta分析得出，益气养阴法治疗气阴两虚证SS主要体现在以下几个方面：①抑制B淋巴细胞的异常活化，降低免疫球蛋白水平；②调控炎症因子，降低细胞损伤；③延缓病情和缓解症状。目前，运用益气养阴法干预气阴两虚证SS的临床研究较少，绝大多数研究属于低质量文章，缺少盲法和失访的相关论述，方法学设计有待提高；所纳入的文献给药时间、用药疗程未能同一，可能会对研究结果造成偏移；针对免疫球蛋白的上游B淋巴细胞及其刺激因子BAFF的研究较少，未能有效纳入本研究Meta分析；此外，T淋巴细胞异常活化导致Th1/Th2、Th17/Treg细胞免疫失衡，亦是SS发生发展的重要免疫因素，未来可以针对以上几点设计和完善研究方法，为益气养阴法治疗气阴两虚证SS提供更多的循证依据。

参考文献:

[1]中华医学会风湿病学分会.原发性干燥综合征诊疗规范[J].中华内科杂志,2023,62(9):1059-1067.

[2]张霞,李香妤,张雄伟,等.中医药治疗干燥综合征的研究进展[J].中国中药杂志,2023,48(12):3235-3245.

[3]罗静,徐愿,周新尧,等.中医临床优势病种探讨—干燥综合征[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(8):73-79.

[4]冯依伊,薛鸾.从阳明与太阴论治干燥综合征[J].江苏中医药,2022,54(8):20-23.

[5]周新尧,姜泉,唐晓颇,等.干燥综合征中医证候专家共识[J].北京中医药大学学报,2023,46(3):310-314.

[6]李俊松,王丽娟,张艳秋,等.中西医结合治疗干燥综合征36例临床观察[J].中国中医药信息杂志,2011,18(2):72-73.

[7]王新昌,唐晓阳,黄绥心,等.益气养阴祛瘀法对干燥综合征血清IgG及其BAFF作用的临床研究[J].浙江中医药大学学报,2013,37(3):223-225,233.

[8]薛轶燕,苏励,田雨,等.益气养阴法治疗原发性干燥综合征的临床研究[J].四川中医,2014,32(3):83-85.

[9]鲁璐,汪悦.“益气增液汤”治疗干燥综合征30例临床研究[J].江苏中医药,2016,48(7):36-37.

[10]尹学永,王志文,汪福东,等.益气养阴活血方治疗原发性干燥综合征疗效观察[J].实用中医药杂志,2016,32(6):537-539.

[11]林崇泽,严海君,秦源,等.益气养阴祛瘀中药对干燥综合征患者血清TLR9表达影响[J].辽宁中医药大学学报,2017,19(1):85-88.

[12]邵培培,马丛,王北,等.养阴益气合剂联合硫酸羟氯喹治疗气阴两虚型干燥综合征36例临床观察[J].世界中医药,2018,13(3):616-619.

[13]孙蓬远,高明利.益气养阴通络方联合硫酸羟氯喹治疗气阴两虚型原发性干燥综合征的效果及安全性[J].中国医药,2019,14(7):1011-1014.

[14]袁朝波,罗历,李远红,等.益气养阴通络方联合免疫调节剂治疗气阴两虚型原发性干燥综合征的效果及对患者炎症指标的影响[J].内蒙古中医药,2021,40(7):36-37.

[15]李雪梅.健脾润燥通络方治疗脾虚络阻型原发性干燥综合征的临床观察[J].中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生,2023(6):34-37.

[16]孙思凌,汪元,刘健,等.益气养阴通络方治疗气阴两虚型干燥综合征患者30例随机对照研究[J].中医杂志,2023,64(9):916-923.

[17]成德.原发性干燥综合症患者免疫球蛋白测定及免疫固定电泳检测意义[J].西藏科技,2014,36(9):35-38.

[19]王瑞瑞,何晓瑾,金实,等.健脾润燥通络方加减治疗脾虚络阻型原发性干燥综合征30例临床观察[J].中医杂志,2021,62(5):419-423.

基金资助:江苏省中医药管理局2020年度中医药科技发展专项立项计划(编号:2020ZX09); 江苏省中医院2022年度科主任学术提升专项课题(编号:Y2022ZR01);

文章来源:江珊,王自善,陆燕.益气养阴法对气阴两虚证干燥综合征患者免疫指标的影响[J].河北中医,2024,46(11):1899-1904.