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基于“有故无殒”思想探讨雷公藤在类风湿关节炎中的运用

2025-03-31 90 上传者：管理员

摘要：“有故无殒”思想最早源于《黄帝内经》,主张因“故”用药,药虽有“毒”,但病先受之,于人体无碍。同时,应注意“衰其大半而止”和“以平为期”。类风湿关节炎(RA)是一种常见的慢性、高致残性自身免疫病,属于中医风湿痹病中的“尪痹”范畴。外邪是RA发病的重要病机,祛邪是RA重要的治法。雷公藤是国际公认的治疗RA疗效最优且应用最为广泛的祛邪中药之一。尽管雷公藤可能会对消化、血液和生殖系统造成损害,但临床上规范使用雷公藤治疗RA所引发的不良反应通常较轻,多数情况下是可逆的,这体现了“有故无殒”的思想。然而,此现象机制的具体原因尚未完全明了,需要未来的研究进一步探索。

关键词：
临床治疗
有故无殒
类风湿关节炎
衰其大半而止
雷公藤
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“有故无殒”这一思想源自《黄帝内经》,最早用于指导妊娠用药｡该思想指出,因“故”用药,药虽有“毒”,而病先受之,于人体无碍,即临床治疗过程中药的毒性不是固定不变的,在不同的病证状态下会有不同表达,虽然一些药物药性峻猛,但只要与病证对应,就不会出现危险｡同时,在临床用药时,还需注意药物的剂量和治疗时间,即遵循“衰其大半而止”和“以平为期”的原则｡

类风湿关节炎(RA)是一种常见的慢性､高致残性自身免疫病,属中医风湿痹病中的“尪痹”范畴,它严重影响了患者的身体健康和生活质量[1]｡外邪在RA发病中起重要作用,因此祛邪是RA重要的治法｡中医药在RA的治疗中有着广泛的应用,它在改善症状､降低疾病活动度､减少西药不良反应､延缓病程进展等方面展现出明显优势,并逐渐获得了全球的关注与认可｡大量的临床经验及临床研究证明,中医药与常规西药联用能够提高临床疗效,同时减少不良事件的发生｡雷公藤多苷已被证实其在治疗RA方面的疗效不亚于甲氨蝶呤等抗风湿药物,并且能与抗风湿药物协同增效｡基于雷公藤的相关研究成果,专家们制定了《2023年雷公藤治疗活动性类风湿关节炎国际指南》｡这份指南的发布,标志着中西医结合治疗RA已成为全球范围内的一种经典范式[2-4]｡尽管雷公藤可能会对消化､血液和生殖系统造成损害[5],但临床上规范使用雷公藤治疗RA所引发的不良反应通常较轻,多数情况下是可逆的,这体现了中医理论中的“有故无殒”思想｡

1、“有故无殒”思想的来源

“有故无殒”这一思想最早源于《黄帝内经》,“黄帝问曰:妇人重身,毒之何如?岐伯曰:有故无殒,亦无殒也｡帝曰:愿闻其故何谓也?岐伯曰:大积大聚,其可犯也,衰其大半而止,过者死”[6]413,其主要说明了有疾随证施治及攻邪法的应用原则｡中医将药物的不良反应归为药“毒”范畴｡“有故无殒”思想提示因“故”用药,药虽有“毒”,而病先受之,于人体无碍,其思想实质就是研究中医药与特定机体个体之间的对应关系及其内在变化规律,也就是说,中药疗效､毒性的有无､大小与患病个体的状态密切相关｡“有故无殒,亦无殒”的核心思想是药病相符———“有是病用是药”,理论实质是“以毒攻毒”的治疗原则,使用之度是“衰其大半而止”｡

在中医理论中,“有故无殒”中的“故”字,作为名词时主要指的是疾病或病因｡这一概念随着医学的发展,其内涵也随之扩展,包括了症状､同一疾病在不同发展阶段的病因病机等多个方面[7]｡例如,研究表明,补骨脂的肝毒性可能在不同类型的肾虚证候中表现出不同的特征,在肾阴虚证模型大鼠中可能导致明显的肝毒性[8]｡此外,“故”也可能指的是现代医学中的治疗靶点,如某些基因变异,如rs4673993基因与RA患者对甲氨蝶呤的治疗反应增加有关｡还原性叶酸转运蛋白､ATP结合盒亚家族B成员1和亚甲基四氢叶酸还原酶等基因的多态性也与患者对甲氨蝶呤的反应情况或毒副作用的增加､减少有关[9-10]｡

2、RA的病因病机

RA属中医“尪痹”范畴｡最早论述痹病的病因是在《黄帝内经》中,云“风寒湿三气杂至,合而为痹也｡其风气胜者为行痹,寒气胜者为痛痹,湿气胜者为着痹也”[6]249,“不与风寒湿气合,故不为痹”[6]252｡这也强调了外邪在RA发病中的重要作用,外邪致病一般是不同性质病邪杂合致病｡

2.1六淫毒邪

早在《黄帝内经》中就对RA的病因有所论述,认为“风寒湿三气杂至,合而为痹也”[6]249,《儒门事亲》中也认为外邪是导致痹证的重要原因,提到“痹病以湿热为源,风寒为兼,三气合而为痹”[11]｡除了风､寒､湿邪外,热邪和毒邪也是导致RA的病因之一｡《诸病源候论》记载“热毒从脏腑出,攻于手足,手足则热赤肿痛也”,提出了“热毒致痹”的观点[12]｡鲁贤昌教授在研究RA的病因病机时,提出其关键在于风寒湿三邪侵犯人体,阻遏经络气血,导致人体气血运行不畅,久则会导致正气亏虚,进一步加重病情[13]｡

正气不足也是导致疾病发生的重要原因之一｡焦树德教授认为RA以肾虚为本,邪实为标,“肾虚寒盛”为根本病机[14-15]｡侯雷等[16]认为禀赋不足､肝肾亏虚､脾胃虚弱､气血亏虚是RA发病的根本,但风､寒､湿､热､瘀､毒等邪气是RA发病的重要原因｡周义辉等[17]认为,诱发痹证的病因病机较为复杂,但其根本为人体自身阳气不足,感受风寒湿气,而发为痹｡因此,RA的病因可以归结为正气不足,导致筋骨失养,使得风､寒､湿､热等六淫毒邪得以乘虚而入,痹阻经脉,从而引发疾病｡

2.2痰瘀痹阻

“百病多由痰作祟”,痰饮具有重浊黏滞､渐趋蓄积､流动不测､致病怪异的特点｡痰饮是由人体内的病理液体凝聚积聚形成的,它不仅是病理产物,也是引发疾病的病理因素,并且常常与血瘀并存｡瘀血也是导致痹证发生的常见致病因素[18]｡中医学对痰瘀痹阻的认识最早见于《黄帝内经》[19],《素问·五脏生成篇》提出“血凝于肤者为痹,凝于脉者为泣”[6]77｡《素问·痹论篇》也指出“病久入深,荣卫之行涩,经络时疏,故不通”[6]252,提示了痰､瘀之邪形成后导致经脉出现“行涩”｡《圣济总录》强调了气血瘀滞在疾病发生中的作用,提及瘀血阻滞所致关节疼痛的表现[20]｡清代医家王清任在《医林改错》中指出“凡肩痛､臂痛､腰痛､腿痛,或周身疼痛,总名曰痹证……入于气管,痛必流走;入于血管,痛不移处”[21]｡提出了痰浊､瘀血在痹证发生发展中的重要作用｡

六淫､血瘀､毒邪､湿聚､痰凝互结等邪气痹阻是RA主要病机变化,故中医以祛邪为主要治疗思路｡

3、“有故无殒”思想在有毒中药雷公藤治疗RA中的应用

“有毒”中药的“毒”一般解释为以下4种含义:①药物的不良反应;②药物的偏性;③药性峻烈程度;④药物的总称[22]｡用于治疗RA的雷公藤被报道具有多种不良反应,可对机体造成损害,影响患者痊愈,与“毒”的第一种含义相符｡

雷公藤是治疗RA疗效最优且应用最为广泛的中药之一,具有祛风除湿､消肿止痛､活血通络等疗效,被世界卫生组织(WHO)认定为“中国首创植物新药制剂”｡中国RA直报项目(CREDIT)中纳入RA患者86282人,其中有13942人正在接受雷公藤治疗,占总人数的16.2%,位列第四[23]｡众多临床研究也表明了在RA治疗中,雷公藤多苷有不劣于甲氨蝶呤的功效｡一项为期2年的随机对照研究(RCT)纳入209名RA患者,在美国风湿病学会50%的改善标准(ACR50)方面,单用雷公藤疗效不劣于单用甲氨蝶呤[4]｡在雷公藤活性成分雷公藤内酯醇的研究方面也有众多突破[24],研究人员发现雷公藤内酯醇及其类似物对各种癌症､炎症和自身免疫性疾病都有一定临床改善作用[25]｡

雷公藤常见的不良反应包括消化､血液及生殖等系统损害,如药物性肝炎､药物性肾损伤､粒细胞减少､白细胞减少､血小板减少､闭经､精子数量减少等[5,26]｡但临床上使用雷公藤治疗RA所引发的不良反应通常较轻,且多数情况下是可逆的,这体现了中医理论中的“有故无殒”思想｡

3.1雷公藤治疗RA的临床经验

在中医理论中,人体的“故”指的是阴阳失衡的状态,而疾病的治疗,本质上是通过药物等方法来纠正这种失衡,从而达到治疗目的｡这个过程可以被视为一种动态的､以偏纠偏的调整｡这一理念也表明,在临床治疗中,药物的“毒性”并不是一成不变的,它可能会随着不同病情的变化而表现出差异性[27]｡

周祖山教授临床尤善于运用雷公藤治疗RA,探索出雷公藤内外合治RA的综合治疗方案,认为雷公藤治疗RA具有起效快的特点,并观察到雷公藤不良反应较轻,一般为胃肠道反应和生殖毒性,治疗量内未见严重不良反应,且多具有可逆性[28]｡宋绍亮教授运用雷公藤治疗类风湿免疫性疾病日用量一般为9~15g,同时将生甘草､牡丹皮､大青叶等清热解毒药物与雷公藤配伍,可有效降低其毒性,能明显降低其不良反应发生概率[29]｡汪履秋教授对RA患者进行治疗时,认为排除雷公藤禁忌证后,患者均可应用雷公藤,大多数病例都能较快改善症状,且不良反应较少[30]｡这反映了“有故无殒”思想中的“有病则病受之”,雷公藤虽然有“毒”,但在治疗RA患者时不良反应出现较少,且加以药物配伍､剂量控制等可以大大降低不良反应出现｡雷公藤的临床应用体现了“有故无殒”这一思想[29]｡

3.2雷公藤治疗RA的现代研究

研究表明,低剂量的雷公藤能够有效改善急性肾衰竭模型大鼠的肾功能,减轻肾脏损伤,特别是在肾小管S1段和S2段的损伤方面,然而,高剂量的雷公藤则可能加重肾脏损伤[31-33]｡此外,卫博文等[34]通过网络药理学的方法发现,雷公藤在治疗免疫性肝损伤和导致肝毒性方面的作用机制,均与肿瘤坏死因子(TNF)､Toll样受体信号通路等相关,关键活性化合物的潜在靶点可能包括丝氨酸-苏氨酸激酶1､TNF､肿瘤蛋白p53､血管内皮生长因子A等｡动物实验发现,雷公藤多苷可对正常小鼠造成肝损伤,但在对RA伴肝损伤小鼠用药时,该药表现出肝脏保护及治疗作用,而不是进一步的损伤[35-36]｡这些发现揭示了雷公藤等中药的药物偏性或“毒”性是其发挥治疗作用的基础,这与中医理论中的“有故无殒”思想相吻合,即在适当的情况下,利用药物的偏性可以有效地治疗疾病｡

临床研究显示,并非所有RA患者都能从雷公藤治疗中受益,这强调了识别与RA药物反应可能相关的基因的重要性｡Gao等[37]使用AffymetrixEG1.0Array技术分析了31名对雷公藤治疗反应良好和21名对雷公藤治疗无反应的RA患者外周血单核细胞中的基因表达差异｡研究发现,长非编码核糖核酸Lnc-ENST00000602558与胰岛素样生长因子1(IGF1)的共同表达与雷公藤多苷在RA治疗中的效果相关｡具体来说,Lnc-ENST00000602558能够减少TNF-α诱导的IGF1表达,并且降低人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞株MH7A的炎症反应｡因此,Lnc-ENST00000602558/IGF1轴中基因的表达情况与雷公藤治疗RA患者的有效性有关｡

4、结语

雷公藤在治疗RA时可能会对消化､血液和生殖系统等造成损害｡然而,规范地使用雷公藤进行治疗,通常可以获得良好的疗效,并且不良反应的发生率较低｡这与中医药理论中的“有故无殒”思想紧密相关｡“有故无殒”这一理念,强调在治疗过程中应根据个体的具体情况进行精准用药,为雷公藤在治疗RA时的个体化精准应用提供了理论基础,但还需要进一步开展更多的临床和实验研究进行验证｡

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