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系统性红斑狼疮应用贝利木单克隆抗体治疗的新型靶向药物

2020-05-29 405 上传者：管理员

摘要：系统性红斑狼疮是一种复杂的自身免疫性疾病,B细胞异常活化在发病中起重要作用。贝利木单克隆抗体是一种人源化单克隆抗体,能通过结合肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子(B-cell-activating factor of the tumor necrosis factor family,BAFF),减少活化B细胞的数量。2011年美国食品药品监督管理局批准贝利木单克隆抗体上市,为SLE患者提供了新的用药选择。本文主要介绍贝利木单克隆抗体治疗机制及相关临床研究,并对其未来进行展望。

关键词：
B淋巴细胞
红斑狼疮
肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子
贝利木单克隆抗体
风湿免疫
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系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病,可累及多种器官,主要特点是大量自身抗体产生和免疫复合物沉积。SLE发病机制复杂,由遗传因素和环境因素共同参与。目前认为SLE中凋亡细胞核碎片产生与清除失衡,致使多种核抗原暴露于免疫系统中,经抗原提呈细胞提呈后激活适应性免疫应答,免疫耐受被打破;另外APC能够释放多种细胞因子,促进自身免疫反应的发生发展,从而加重疾病[1]。

既往治疗SLE的药物主要包括激素、抗疟药和免疫抑制剂,被称为标准治疗(stand of care, SoC),虽然其在临床上使用已超过60年,但存在副作用大、靶向性差、疾病复发率高等缺点[2]。鉴于B细胞在SLE发病中的重要作用,近年来科学家尝试了许多靶向B细胞治疗SLE的方法,如靶向CD20的利妥昔单克隆抗体(rituximab)、靶向CD22的依帕珠单克隆抗体(epratuzumab)、靶向肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子的贝利木单克隆抗体(belimumab)等,经临床研究,最终证实贝利木单克隆抗体能安全有效治疗SLE,其也成为第一个被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗SLE的生物制剂[3]。

1、B细胞及BAFF在免疫系统中的作用

B细胞是介导体液免疫应答的重要细胞,在不同免疫过程中发挥不同作用。B细胞能转化为浆细胞,产生特异性抗体,结合并清除抗原,形成免疫复合物;还可作为APC提呈抗原并激活T细胞;活化的B细胞能产生大量细胞因子,促进或抑制炎症反应,此外还能影响CD4+T细胞的分化方向[4]。

BAFF,又称为B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte Stimulator, BLys),属于肿瘤坏死因子家族成员,由Schneider在1999年首次克隆[5]。膜型BAFF是由285个氨基酸组成的Ⅱ型跨膜糖蛋白,经furin蛋白酶切割后转变为具有生物学效应的可溶性BAFF。BAFF通常由髓系细胞如巨噬细胞、树突状细胞产生,另有报道基质细胞和活化的淋巴细胞也能产生BAFF[6]。BAFF有3个受体,分别是B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)、跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子[transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand(CAML)interactor,TACI]和BAF受体(BAFF receptor,BAFF-R),主要表达在不同分化阶段的B细胞表面。BAFF对BAFF-R和TACI亲和力高于BCMA。其中BAFF-R对B细胞成熟、增殖、抗体类别转换和分泌十分关键[6,7]。BAFF与B细胞表面的BAFF-R结合后,能激活下游的核因子κB通路及Akt通路,提高B细胞的代谢活性,促进B细胞增殖活化,并阻止其凋亡[8,9]。在BAFF-/-小鼠中,外周B细胞大量减少,血清基础抗体水平降低,机体对胸腺非依赖性抗原应答减弱[10,11]。BAFF通过影响B细胞的功能,在移植免疫、肿瘤、感染、自身免疫性疾病等多种疾病中扮演重要角色[6,12,13]。

2、B细胞及BAFF在系统性红斑狼疮发病机制中的作用

一直以来,SLE中B细胞的异常活化受到了研究人员的极大关注。早在1994年,Shlomchik等[14]阻断lpr/lpr小鼠中成熟B细胞产生后,小鼠无肾小球肾炎或血管炎等临床表现,体内活化的T细胞也有所减少,提示自身反应性B细胞对SLE发病起重要作用。目前已在SLE患者中鉴定出180种自身抗体,大部分是高亲和力IgG抗体,包括与疾病活动度相关的抗双链DNA、与诊断相关的抗Sm抗体[15]。B细胞除产生自身抗体外,还能提呈自身抗原激活T细胞,产生促炎因子和趋化因子加强自身免疫反应,并抑制Treg细胞功能[3]。对SLE患者的基因研究也发现易感基因位点大量富集在B细胞相关信号通路[16,17]。

SLE患者中增加的BAFF能促进B细胞的异常活化。研究表明,与SLE相关的BAFF基因位点TNFSF13B突变后,形成的转录本不被相应微小RNA抑制,使得可溶性BAFF产生增加,促进B细胞活化并最终导致体液免疫反应增强[18]。SLE中BAFF主要由单核巨噬细胞、树突状细胞和活化T细胞产生。SLE患者中增加的干扰素α、干扰素γ能促进树突状细胞和巨噬细胞产生BAFF,另外雌激素也能上调BAFF的表达[6,7]。SLE患者外周血中BAFF高于健康人,且与自身抗体如抗双链DNA、抗组蛋白抗体水平相关[19]。在狼疮模型NZBWF1和MRL-lpr/lpr小鼠中,外周血BAFF水平随着疾病进展而升高[20]。

BAFF对SLE的发生发展十分重要。BAFF转基因小鼠外周B细胞和效应T细胞数量增加,且表现出SLE特征:循环中出现大量免疫复合物和抗核抗体,肾脏中出现抗体沉积[21]。此外,BAFF-B6.Sle1和BAFF-B6.Nba2转基因鼠3月龄便出现严重肾脏损伤,时间显著早于对照组。

在SLE动物模型中的实践提示抗BAFF治疗有效。BXSB小鼠中使用BAFF-RIgG4蛋白阻断BAFF后,小鼠外周血中BAFF降低,B细胞减少,治疗15周后观察到蛋白尿减少,肾脏病理损伤减轻,生存期延长[22]。在敲除BAFF基因的NZM.BAFF-/-小鼠中也观察到类似结果[23]。

3、贝利木单克隆抗体的发现

由于BAFF参与B细胞介导的自身免疫性疾病,中和BAFF可能是治疗此类疾病的新方法。2003年Baker等[24]使用噬菌体展示技术和高通量测序技术筛选针对人BAFF的抗体,结果发现lymphostat-B(即贝利木单克隆抗体)能够在体外有效抑制人BAFF诱导的脾B细胞数量增加,小鼠和食蟹猴动物模型验证结果表明此种抗体可以高亲和力结合BAFF并阻断BAFF的生物学活性。

2011年3月美国FDA批准贝利木单克隆抗体上市,用于治疗血清学阳性的成年SLE患者。贝利木单克隆抗体是完全人源性重组IgG1-λ单克隆抗体,通过可溶性BAFF结合并阻断其生物作用,直接减少幼稚B细胞和过渡B细胞数量,间接抑制IgD-CD27+记忆B细胞、浆细胞和浆母细胞功能[25]。与直接靶向CD20消灭大部分B细胞的利妥昔单克隆抗体相比,贝利木单克隆抗体通过阻断BAFF,间接清除B细胞,治疗更具有选择性。

4 、贝利木单克隆抗体相关临床研究

目前主要有4项关于贝利木单克隆抗体治疗SLE的大型Ⅲ期临床研究,研究人群覆盖了亚洲、北美洲、欧洲大部分国家,有力地证实了贝利木单克隆抗体治疗的有效性和安全性。

4.1 BLISS- 52和BLISS- 76

两项大型多中心随机对照Ⅲ期临床研究比较了在接受SoC基础上,贝利木单克隆抗体治疗SLE的有效性,分别称为BLISS- 52和BLISS- 76,直接推动了贝利木单克隆抗体的上市进程。

BLISS- 52研究时间为52周,纳入来自拉丁美洲、亚太地区、东欧地区13个国家的867例血清学阳性(抗核抗体滴度≥1∶80或抗双链DNA抗体≥30 IU/ml)SLE患者,以1∶1∶1比例随机分配至低剂量贝利木单克隆抗体(1 mg/kg)组、高剂量贝利木单克隆抗体(10 mg/kg)组或安慰剂组。患者静脉输注药物,前3次输注每次间隔14 d,之后每次间隔28 d,持续用药48周。结果显示治疗1年后,系统性红斑狼疮反应者指数(SLE responder index, SRI)应答率在低剂量组、高剂量组、安慰剂组分别为51%、58%、44%,提示10 mg/kg贝利木单克隆抗体治疗更能有效缓解疾病。SRI- 4应答率在10 mg/kg贝利木单克隆抗体组为58%,显著高于对照组(P=0.0024)。不良事件(adverse events, AEs)发生率在各组间类似。贝利木单克隆抗体还能改善患者血清学指标,降低患者抗双链DNA抗体,增加C3、C4水平,并提高患者生活质量,降低严重复发的风险。此外,贝利木单克隆抗体组患者激素平均使用量低于安慰剂组,提示其能降低患者的激素用量[26]。

BLISS- 76研究时间为76周,纳入来自北美洲和欧洲地区19个国家的819例患者,持续用药72周,结果与BLISS- 52类似。52周时,高剂量组SRI应答率为43.2%,比安慰剂组(33.5%)高将近10%(P=0.017)。继续随访发现,在76周时,高剂量组患者疾病活动度降低37%,而安慰剂组仅降低27.8%(P<0.05);高剂量组SRI应答率(38.5%)高于安慰剂组(32.4%),但差异并不显著(P=0.13),可能与第二年试验过程中7%的失访率有关。综合来看,长期使用高剂量贝利木单克隆抗体能持续改善血清学指标,减少激素用量,降低严重复发的风险[27]。此研究不仅是对52周贝利木单克隆抗体研究的补充延长,更在不同人群中验证了贝利木单克隆抗体的治疗效果。

虽然这两个Ⅲ期研究并未纳入有严重肾脏受累和神经系统受累的SLE患者,但一项验后分析提示,基础肾脏受累的SLE患者使用高剂量贝利木单克隆抗体治疗52周后蛋白尿或血尿缓解率高于安慰剂组,且肾脏受累复发率降低;对于基线使用霉酚酸酯或血清学阳性的SLE患者而言,使用贝利木单克隆抗体后肾脏获益明显高于安慰剂组,提示贝利木单克隆抗体与SoC联合治疗可能更好改善SLE肾脏受累情况[28]。

4.2 BLISS-SC

BLISS-SC评估了皮下注射型贝利木单克隆抗体的效果,研究纳入839例中重度SLE患者,在SoC治疗基础上,每周接受一次200 mg贝利木单克隆抗体或安慰剂皮下注射,持续52周。结果显示,贝利木单克隆抗体治疗组SRI- 4高于安慰剂组(61.4%比48.4%;OR=1.68,95%CI:1.25～2.25,P=0.0006),严重复发的风险和中位时间均降低[29]。此研究推动了皮下注射型贝利木单克隆抗体的上市,为SLE患者提供了一种新的用药方式。

4.3 BLISS-Northeast Asia

最新一项重要的Ⅲ期临床研究纳入了中国、日本、韩国等东北亚地区共49个中心的677个血清学阳性SLE患者,在SoC治疗基础上,以2∶1比例随机分配至贝利木单克隆抗体组(n=451)和安慰剂组(n=226),贝利木单克隆抗体采用10 mg/kg静脉输注,持续用药48周。结果显示在52周时,贝利木单克隆抗体组SRI- 4应答率显著高于安慰剂组(53.8%比40.1%,P<0.0001)。贝利木单克隆抗体组系统性红斑狼疮疾病活动度得分降低≥4个百分比(P=0.0001)且SRI- 7应答率更高(P=0.0116),贝利木单克隆抗体能降低50%严重复发风险(P=0.0004),并利于减少激素用量(P=0.0228)。AEs发生率在两组之间相似。结果总体提示,在SoC基础上加用贝利木单克隆抗体能安全有效治疗SLE。此研究填补了东北亚地区贝利木单克隆抗体临床试验的空白,为东北亚地区SLE患者使用贝利木单克隆抗体提供了强有力的临床证据[30]。

5、小结与展望

SLE是一种高度异质性疾病,全球患病率为(40～200)/10万人,严重影响患者生活质量,加重经济负担[31]。SLE的SoC治疗存在靶向性差和副作用大等缺点。贝利木单克隆抗体的上市是SLE治疗上的重大进步,具有里程碑式的意义,为长期使用SoC治疗仍无法控制疾病活动度的SLE患者带来了希望。对贝利木单克隆抗体联合SoC治疗的SLE患者进行长达7年的随访提示,长期使用贝利木单克隆抗体安全有效,患者对激素的依赖性降低[32]。虽然贝利木单克隆抗体前景良好,但研究中使用贝利木单克隆抗体治疗后达到主要终点的患者仅为50%左右,另外贝利木单克隆抗体治疗严重肾脏和中枢神经系统受累SLE患者的疗效未知,此外价格高昂也是限制SLE患者使用贝利木单克隆抗体的重要原因。未来仍需进一步研究BAFF在SLE发病中的机理,寻找适合贝利木单克隆抗体治疗的目标人群,为SLE患者精准治疗提供更多理论依据。

贺成美,张奉春.贝利木单克隆抗体:治疗系统性红斑狼疮的新型靶向药物[J].协和医学杂志,2020,11(02):130-134.