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探讨急性早幼粒细胞白血病患者血清TAT、TM、PIC的变化在临床诊治中的价值

2020-05-29 306 上传者：管理员

摘要：目的探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)患者凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物(PIC)水平变化在临床诊治中的价值。方法选择2016年1月至2018年6月大理大学第一附属医院收治的APL患者72例作为研究对象，设为APL组；非APL急性髓系白血病患者40例，设为非APL组；选取同期体检健康者38例设为健康对照组。APL患者按照诱导治疗危险度再分为低危组(n=21)、中危组(n=33)和高危组(n=18)，检测各组受试者的血清TAT、TM、PIC水平变化情况，并应用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析TAT、TM、PIC水平预测APL患者早期死亡的诊断效能。结果APL组的血清TAT、TM、PIC水平均明显高于非APL组和健康对照组(F=189.513、109.523、153.432，均P<0.05)，高危组患者的血清TAT、TM、PIC水平均高于中危组和低危组，且中危组高于低危组，差异均有统计学意义(F=24.003、26.994、53.219，均P<0.05)。化疗后，早期死亡10例(13.89%)，存活组患者的TAT、TM、PIC水平均低于死亡组，差异有统计学意义(t=5.617、3.507、5.719，均P<0.05)。ROC曲线分析显示，三者联合检测的曲线下面积均大于TAT、TM、PIC单独预测，可提高预测灵敏度和特异度，差异均有统计学意义(Z=0.327、0.418、0.293，均P<0.05)。结论APL患者血清TAT、TM、PIC水平异常升高提示患者预后不良，其在临床诊断及预后评估中均有较高价值。

关键词：
凝血酶-抗凝血酶复合物
急性早幼粒细胞白血病
早期死亡
白血病
纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物
血栓调节蛋白
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急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，是急性髓系白血病的一种特殊类型，多发于中青年人群，其特点是骨髓及其他造血组织中大量白血病细胞无限制增生，正常的造血功能被明显抑制[1]。APL临床表现凶险，其发病及治疗过程中易发生出血和栓塞而导致患者死亡，曾经是病死率最高的髓系白血病[2]。随着对APL发病机制及靶向治疗的深入研究，APL患者的生存率得到大幅提升[3]，但早期病死率仍无明显改善。研究表明，APL患者的早期死亡与维A酸的早期应用、弥散性血管内凝血（DIC）、发病时外周血白细胞及血小板计数等均关系密切，且DIC为预后相关的独立危险因素，也是APL患者治疗失败甚至死亡的主要原因[4]。凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物（PIC）作为DIC发生的分子标志物，本研究通过检测APL不同危险分层患者发病早期的血清TAT、TM、PIC水平，并与健康人群比较，分析其在APL患者临床诊治中的价值，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2016年1月至2018年6月大理大学第一附属医院收治的APL患者72例作为研究对象，设为APL组，均符合世界卫生组织制订的诊断和分型标准[5]，并经过骨髓细胞形态学、免疫学、遗传学及分子医学等检查确诊。治疗前，将患者按不同治疗危险度分组：外周血白细胞≥10×109/L为高危组，外周血白细胞<10×109/L且血小板计数≥40×109/L为低危组，其余患者为中危组[6]。非APL急性髓系白血病患者40例，设为非APL组。选取同期该院体检健康者38例作为健康对照组。APL组中男38例，女34例，平均年龄（31.47±3.56）岁，早期死亡10例；健康对照组中男20例，女18例，平均年龄（30.89±4.12）岁。本研究经所有受试者知情同意，并得到该院伦理委员会核准后进行。3组受试者的年龄、性别等基本资料差异无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：（1）符合上述相关诊断标准者；（2）初次发病且未经治疗者；（3）无其他血液病史者。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾系统功能障碍者；（2）合并其他恶性肿瘤者；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）全身感染性疾病者；（5）不愿参与本研究或正在参与其他研究者。

1.2方法

所有受试者均于入院第2天（健康对照组为体检当日）清晨空腹采集外周静脉血液标本5mL，医用离心机3000r/min离心15min后，分离血清置于-80℃冰箱保存待测。应用超敏发光免疫分析仪（购自日本希森美康公司，型号HISCL-5000），采用化学发光法测定血清TAT、TM、PIC水平，试剂盒为仪器原厂试剂盒，严格按照试剂盒及仪器说明书进行操作。比较各组受试者血清TAT、TM、PIC水平变化情况；不同治疗危险度APL患者的血清TAT、TM、PIC水平变化情况；治疗后早期死亡与存活患者的血清TAT、TM、PIC水平变化情况；分析血清TAT、TM、PIC水平变化与患者早期死亡的关系。

1.3统计学处理

本研究采用SPSS19.0进行数据分析，血清指标的计量资料进行t检验，多组间比较进行方差分析，以±s表示，计数资料进行χ2检验，应用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估血清TAT、TM、PIC水平预测APL患者早期死亡的诊断效能，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.13组受试者血清TAT、TM、PIC水平变化情况

APL组的血清TAT、TM、PIC水平均明显高于健康对照组及非APL组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表13组受试者血清TAT、TM、PIC水平变化情况（±s)

2.2不同治疗危险度APL患者的TAT、TM、PIC水平比较

APL高危组患者的血清TAT、TM、PIC水平均高于中危组和低危组，且中危组高于低危组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2不同治疗危险度APL患者的血清TAT、TM、PIC水平比较（±s)

2.3化疗后2组血清TAT、TM、PIC水平比较

化疗后，早期死亡10例（13.89%），其中中危组4例（5.56%），高危组6例（8.33%），存活组患者的TAT、TM、PIC水平均低于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3化疗后2组血清TAT、TM、PIC水平比较（±s)

2.4血清TAT、TM、PIC水平预测APL患者早期死亡的效能分析

因变量为二分类变量，存活组标记为0，死亡组标记为1，自变量为血清TAT、TM、PIC表达水平。ROC曲线分析显示，三者联合检测的曲线下面积（AUC）均大于TAT、TM、PIC单独预测，差异均有统计学意义（Z=0.327、0.418、0.293,P<0.05），且联合检测可提高预测灵敏度和特异度。见表4、图1。

表4血清TAT、TM、PIC单独及联合预测APL患者早期死亡的价值

图1血清TAT、TM、PIC水平预测APL患者早期死亡的ROC曲线

3、讨论

APL是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，也是白血病中最凶险的一种亚型[7]。APL患者的骨髓里积累大量的不成熟的早幼粒细胞，大部分初发患者存在凝血功能异常，出血症状十分常见，发生率达72%～94%[8]。研究表明，APL患者的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因，且t(15;17）易位在APL患者中最为常见[9]。维A酸和亚砷酸诱导是APL治疗的基石，随着分子监测、改善支持治疗及化疗剂量的科学合理应用，APL的临床治疗效果显著提高，预后得到极大改善，但APL患者仍有较高的早期出血性死亡（诊断后30d内死亡）发生率[10,11]。

研究指出，存在凝血障碍（包括DIC、纤维蛋白溶解和蛋白溶解）是导致APL患者死亡的重要原因[12]。D-二聚体、凝血酶原时间及凝血酶时间等，均可作为高凝状态和纤维蛋白溶解亢进的重要分子标志物，但这些指标均属于血栓形成后的被动检测、晚期筛查，对血栓前状态的预测不灵敏。正常情况下纤溶酶和抑制酶之间保持动态平衡，使机体血液循环能正常进行。机体发生凝血时，凝血酶作用于纤维蛋白，转变为交联纤维蛋白，同时激活纤溶系统[13,14]。凝血酶生成后很快与抗凝血酶1∶1结合，生成TAT，因此TAT可代表凝血酶生成量，是凝血活化的重要标志。纤溶系统启动后，机体合成纤溶酶，同时肝脏产生纤溶酶抑制因子与纤溶酶1∶1结合，形成PIC。研究显示，DIC时继发纤溶亢进，PIC异常升高的同时TAT也必然升高[15]。TM是一种具有抗凝作用的糖蛋白，可与凝血酶原结合形成复合物发挥抗凝作用，被应用于多种疾病血栓前状态的检测。本研究中发现，APL组的血清TAT、TM、PIC水平明显高于非APL组和健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。这提示，TAT、TM、PIC水平在鉴别APL和非APL急性髓系白血病中有重要价值。APL患者均存在严重凝血、纤溶系统亢进，机体处于高凝、全身性血管障碍状态，与高娟[16]研究一致。白细胞作为APL患者的总生存评估重要的临床指标已得到多数学者认可，根据诱导治疗前外周血白细胞进行危险分层，也得到临床证实[17,18,19]。本研究结果发现，高危组的TAT、TM、PIC水平高于中危组，中危组高于低危组，差异均有统计学意义（P<0.05）。这提示，白细胞对凝血功能有明显影响，白细胞升高更易并发DIC，且提示患者预后不良。与DAVER等[20]研究指出的，APL患者白细胞越高，DIC越严重，预后越差基本一致。本研究中，APL患者早期病死率为13.89%，且早期死亡患者的血清TAT、TM、PIC水平均高于存活者，与张迎媚等[21]研究类似。TAT、TM、PIC在多种情况下均会异常升高，如外伤、心血管疾病等，为进一步分析其在APL患者诊治中的价值，本研究应用ROC曲线分析了血清TAT、TM、PIC水平预测APL患者早期死亡的效能。结果发现，三者联合检测的AUC均大于TAT、TM、PIC单独预测，可提高预测灵敏度和特异度。这提示，TAT、TM、PIC水平在预测APL患者早期预后不良中具有重要参考价值。

4、结论

综上所述，APL患者血清TAT、TM、PIC水平异常升高提示患者预后不良，其在临床诊断及预后评估中均有较高价值。

参考文献：

[1]陈燕,李晓明,邢宏运,等.1例伴孤立性i(17)(q10)染色体异常的APL[J].检验医学与临床,2017,14(4):596-598.

[2]冯玉虎.APL的治疗进展[J].实用医学杂志,2017,33(13):2073-2075.

[4]王怀宇,张欣欣,张慧云,等.APL患者外周血白细胞计数与早期死亡率关系[J].中国实验血液学杂志,2017,25(3):718-722.

[6]李菊,朱艳.APL患者初治死亡的临床分析[J].重庆医学,2017,46(26):3716-3718.

[7]钟孟如,程静,欧香忠.出凝血指标检测对初发APL鉴别诊断的价值[J].山东医药,2017,57(37):78-80.

[8]罗代平.血清可溶性CD44检测对急性髓系白血病的诊断分型价值研究[J].国际检验医学杂志,2017,38(13):1790-1792.

[9]梁昊岳,程雪莲,董树旭,等.两种急性髓系白血病细胞的超微结构和拉曼光谱特征研究[J].中国实验血液学杂志,2018,26(1):1-7.

[11]庞艳彬,范丽霞,赵松颖,等.首次诱导治疗后的血小板计数与急性髓系白血病无复发生存期的关系[J].广东医学,2018,39(5):717-720.

[12]王琨,张建华,张睿娟,等.伴白细胞计数异常的B细胞非霍奇金淋巴瘤临床特征及预后分析[J].首都医科大学学报,2018,39(3):327-334.