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甲氨蝶呤联合艾拉莫德对难治性类风湿关节炎的疗效分析

2021-09-14 665 上传者：管理员

摘要：目的观察甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎（RA）的临床疗效和安全性。方法将60例难治性RA患者随机分为观察组和对照组，每组各30例。对照组给予甲氨蝶呤联合雷公藤多苷片治疗，观察组给予甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗，观察两组患者治疗6个月后的临床疗效、实验室指标[类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）],28个关节的疾病活动度（DAS28）评分及药物不良反应发生情况。结果治疗6个月后，观察组总有效率93.33%(28/30)，明显高于对照组70.00%(21/30)，差异具有统计学意义（χ2=4.007,P<0.05）；两组患者治疗前实验室指标RF、ESR、CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，两组患者RF、ESR、CRP均明显低于同组治疗前，且观察组患者降低幅度明显大于对照组（P<0.05）；治疗前，两组患者触痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间及DAS28评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，观察组患者触痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间及DAS28评分低于对照组（P<0.05）；观察组患者不良反应发生率为13.33%(4/30)，对照组患者不良反应发生率为16.67%(5/30)，两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性RA疗效是更为理想的治疗方案，能够进一步提升临床疗效，可显著改善关节症状和实验室指标，且不增加药物不良反应发生率。

关键词：
小分子抗风湿药物
甲氨蝶呤
自身免疫性疾病
艾拉莫德
难治性类风湿关节炎
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类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）属于自身免疫性疾病的一种，临床表现主要为对称性的关节炎症[1,2]。其中难治性RA是指部分RA患者给予非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗风湿药（DMARDs）治疗后，病情仍未得到缓解[3,4]。造成我国RA的缓解率较低的原因，一方面是患者对RA的认知程度较低，重视程度也不够，容易造成诊断延误，另一方面，患者在治疗的过程中不规范用药情况严重，因此，对患者进行早期诊断和规范治疗是实现RA治疗目标的关键。甲氨蝶呤常作为大多数治疗方案中的基础药物，常联合雷公藤多苷片治疗RA以发挥更好的临床疗效，而艾拉莫德作为一种新型抗炎和免疫调节的小分子药物，为RA的治疗提供了一个新的选择。在本研究中，笔者评价了甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性RA的临床疗效，现报告如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

将我院在2018年6月～2020年6月收治的60例难治性RA患者随机分为观察组和对照组，各30例。其中观察组患者男8例，女22例，平均年龄（45.32±7.44）岁，平均病程（4.12±2.85）年，对照组患者男11例，女19例，平均年龄（47.56±8.13）岁，平均病程（4.34±2.19）年。两组患者临床资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：(1)符合难治性RA的临床诊断标准[5]，且患者给予非甾体抗炎药和超过2种抗风湿药（DMARDs）治疗半年以上，或者使用单一品种的DMARDs治疗1年以上，病情未得到改善；(2)符合甲氨蝶呤、雷公藤多苷和艾拉莫德使用适应证；(3)严格遵循治疗方案，未私自停药或自行服用与其他治疗无关的药物；(4)患者及家属对本研究使用的药物、治疗方案及潜在风险均表示知情同意。排除标准：(1)存在其他严重风湿性自身免疫疾病；(2)对本研究中所使用的药物具有过敏反应或用药禁忌证的患者；(3)存在严重器官功能异常。

1.2 方法

对照组给予甲氨蝶呤（上海信宜药厂有限公司，国药准字H31020644）口服，10mg/次，1次/周，联合雷公藤多苷片（浙江得恩德制药有限公司，国药准字Z33020422),1～1.5mg/（kg·d），分3次饭后口服治疗；观察组给予甲氨蝶呤（用法用量同对照组）联合艾拉莫德（海南先声药业有限公司，国药准字H20110084）治疗，口服，25mg/次，2次/日，两组患者均治疗6个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

于治疗前及接受治疗6个月后，分别对患者的临床症状、化验结果及安全性进行观察。

疗效观察指标[6]：观察两组患者治疗前后临床症状及实验室指标改善情况，比较两组患者治疗总有效率，以评价临床疗效。疗效判定标准[6]:(1)显效：关节肿痛、晨僵等临床症状显著缓解，CRP、RF、ESR等实验室指标下降程度>75%;(2)有效：临床症状部分缓解，实验室指标下降程度在30%～75%;(3)无效：临床症状未缓解甚至恶化加重，实验室指标下降程度小于30%。总有效率=[（显效患者例数+有效患者例数）/患者总例数]×100%。

临床指标：观察两组患者治疗前后关节触痛及关节肿胀的数目和晨僵时间；采用DAS28评价标准进行活动指标评价[7]。DAS28=[0.56×28处关节触痛总数+0.28×28处关节肿胀总数+0.70×Ln(ESR）]×1.08+0.16,DAS28评分>5.1为高疾病活动度，3.2<DAS28评分≤5.1为中等疾病活动度，2.6<DAS28评分≤3.2为低疾病活动度，DAS28评分≤2.6为疾病缓解。

实验室指标：对CRP、RF、ESR等实验室指标进行检测。采用免疫比浊法测定RF和CRP水平，采用全自动动态血沉仪测定ESR水平。

安全性指标：观察并比较两组患者用药治疗后不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS20.0软件对本研究所得数据进行分析。其中计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者给药治疗后临床疗效比较

观察组治疗总有效率93.33%(28/30）高于对照组70.00%(21/30），差异有统计学意义（χ2=4.007,P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者给药治疗后实验室指标比较

治疗前，两组患者RF、ESR、CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，两组患者RF、ESR、CRP均明显低于同组治疗前，且观察组患者降低幅度明显大于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后临床指标比较

治疗前，两组患者临床症状比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，两组患者临床症状均得到不同程度的改善，且观察组改善程度明显优于对照组（P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应发生率比较

两组患者均未发生严重不良反应。观察组患者治疗期间出现胃部不适1例，皮疹1例，恶心2例，不良反应发生率为13.33%(4/30）；对照组患者治疗期间出现腹泻1例，皮疹2例，口腔溃疡1例，恶心1例，不良反应发生率为16.67%(5/30），两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.131,P>0.05）。两组患者治疗期间出现不良反应后均未停止药物治疗，进行对症治疗后症状和体征均恢复到正常水平。

3、讨论

RA是一种以机体血管和滑膜产生炎症反应为主要临床表现的系统性免疫疾病，可发生于任何年龄，且女性患者占比较大[8]。滑膜炎是RA基本的病理改变，随着病情的进一步发展，会累及关节软骨、韧带及其他周围组织，最终导致关节肿痛和僵硬、畸形甚至丧失活动功能，RA对患者的日常生活质量和社会功能带来了远超过疾病本身的不良后果[9,10]。

目前临床上治疗RA的药物较多，但由于其发病原因和机制是极其复杂的，因此，迄今为止国内外仍缺乏能够根治RA的单一有效的药物。NSAIDs、DMARDs和糖皮质激素类仍然是首选药物，用以临床初始治疗RA，临床治疗效果确切，但在长期的用药过程中患者产生的不良反应也应该得到我们的重视[11]。甲氨蝶呤作为常用的抗风湿药物，被中国RA诊疗指南推荐为用以改变病情的单用和联合治疗的“锚定药物”[12]。甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，可以抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制，从而起到阻止细胞增殖活动的作用，但长期用药容易引起不良反应，且起效过程也是较为缓慢的。

雷公藤多苷片是从中药雷公藤中提取经反复精制而成，有着“中草药激素”之称号，具有明显的抗炎和调节免疫等作用，但长期服用对生育功能具有不良影响，相关研究表明，其连续应用以不超过3个月为宜，并且在应用的过程中需要对血尿及肝肾功能进行定期的监测[13]。艾拉莫德是一种通过多个靶点发挥作用的新型小分子抗风湿药物，目前已经在临床应用多年并且获得多项诊疗指南的推荐，研究表明其能够通过抑制环氧化酶-2(COX-2）来发挥减轻急性和慢性炎症的作用，从而达到缓解关节疼痛的目的，还能够改善骨代谢从而促进骨形成，且起效迅速，与现有的DMARDs相比，能够达到更好的疗效，更少的不良反应[14,15]。

目前，联合用药及强化治疗已经成为难治性RA的原则，多项研究表明甲氨蝶呤与艾拉莫德联合应用能够增加治疗RA的疗效，且安全性也是可靠的，是很多难治性RA患者的用药新选择[16]。本研究中，观察组患者不仅触痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间及DAS28评分低于应用对照组患者，同时患者的RF、ESR、CRP水平的降低程度也更为明显。可见应用甲氨蝶呤和艾拉莫德进行治疗对于患者的临床症状及化验结果均可以达到更为理想的改善效果。此外，通过本研究结果进行分析同样也能够发现，观察组的总有效率明显高于对照组，说明应用甲氨蝶呤和艾拉莫德能够提高难治性RA患者的临床疗效；同时两组患者均未发生严重不良反应，观察组患者不良反应发生率为13.33%(4/30），对照组患者不良反应发生率为16.67%(5/30），两组患者治疗期间不良反应发生率比较无明显差异。两组患者治疗期间出现不良反应后均未停止药物治疗，进行相应干预措施后均得以恢复。可见，临床医师在熟练掌握药物的功效及联合应用指征后，在临床实践中规范联合应用甲氨蝶呤和艾拉莫德进行难治性RA的治疗是安全可靠的。

综上所述，甲氨蝶呤联合艾拉莫德是兼具临床疗效与安全性的诊疗方式，可作为难治性RA患者的治疗选择之一，但甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性RA具体的作用机制以及对于一些需要长期用药的患者的安全性有待进一步的研究。

参考文献:

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