类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节滑膜慢性炎症、关节进行性破坏为主要临床表现的自身免疫性疾病。RA慢性炎症状态(促炎细胞因子、补体激活及免疫复合物的形成)导致多种关节外并发症,如风湿性结节及血管炎,并可影响心脏、肺脏、胃肠、肾脏、神经及血液等全身多脏器系统[1]。RA合并心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)可致心包、心肌、心瓣膜、冠状动脉及传导系统等病变[2],结合临床实践包括冠状动脉硬化性心脏病、心包炎、心肌炎、心绞痛、风湿性心脏病以及一些心脑相关的病症等。文献报道RA合并CVD发生率为34%～50%,为RA患者死亡的主要原因[3]。西医治疗RA合并CVD多选用糖皮质激素、非甾体类抗炎药、传统合成改善病情抗风湿药物(diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs,DMARDs)、生物制剂DMARDs及靶向合成DMARDs,多项临床观察证实,RA治疗用药是否会加重CVD发生风险尚不明确,建立风险评估体系成为提升RA-CVD疗效的关键[4,5,6]。

古代医家结合本病多系统损害的临床表现,将本病归为“痹证”论治。“风寒湿三气杂至,合而为痹”“脉痹不已,复感于邪,内舍于心”“心痹者……烦则心下鼓,暴上气而喘,嗌干善噫,厥气上则恐”。综上述条文,素体亏虚,营卫不调,脉痹复感外邪,病邪沿经络深入脏腑,其中以心痹最为危重,心痹之“喘”和“嗌干”恰合西医心功能不全所致胸闷气窒之征,RA合并CVD恰合邪气痹阻于心阶段,“虚、邪、瘀”为RA合并CVD的主要病理因素[7]。

1、体脏合痹论:RA合并CVD的中医论治新视角

“体脏合痹”源于“五体痹”和“五脏痹”相关理论,姜泉结合现代风湿免疫病多系统、多器官受累的临床及传变特征,总结凝练出风湿病(痹病)“体痹及脏”的特性[8]。结合RA合并CVD临床表现和转归过程,“体脏合痹”论同RA合并CVD的病机演变规律契合。RA是CVD的独立风险因素[9],慢性炎症是连接RA和CVD的潜在致病因素。现代研究表明,RA免疫炎性环境(炎性细胞因子和急性期反应物的血浆水平的增加)诱导内皮功能障碍,进而出现弥漫性内膜中层增厚和动脉硬化[10]。通过缓解RA高疾病活动度,CVD风险降低约50%[11]。另有研究证实,CVD传统风险因素如血糖及血脂异常可促进单核细胞产生[12];此外,氧化的低密度脂蛋白可促进表观遗传修饰的单核细胞释放,可维持长时间的炎症反应,甚至发生心源性猝死[13],进一步说明RA同CVD可能存在相似病理机制,具备相互促进的作用,具体机制仍待进一步探讨[14]。结合课题组前期实验,通过观察胶原诱导型(collageninducedarthritis,CIA)大鼠早期心血管疾病及风险因素出现的病程特点,明确CIA大鼠在出现出较严重骨侵蚀及血管翳后,出现心功能障碍及心肌纤维化进行性加重[15]。证实RA的慢性炎症及免疫紊乱逐渐损伤心脏的过程,即实邪逐渐入里以致心痹的过程。

2、“体脏合痹”理论与RA合并CVD中医病因病机的关联

人体五脏六腑同其肌表经络根据五行理论为一一对应关系,《素问·痹论篇》云“心痹者,脉不通”[16]85。又云“痹在于脉则血凝而不流”[16]86。外邪应四时节令之气乘虚客于五体生湿化痰,久痹化瘀,复感外邪循经入心遂成心痹。RA合并CVD初期以“营卫失和、正虚感邪”,后期以“痰瘀搏结,血脉痹阻”为病机特点。笔者结合中医理论溯源及临证观察,基于“体脏合痹”探讨RA合并CVD相关病因病机,以期为痹病诊治提供新视角。

2.1正虚邪胜,营卫失和,免疫功能紊乱是致痹之本

中医学秉承“天人合一”整体观,自然环境的各种变化对人体生理及病理产生直接或间接影响。卫气固护呼吸道、消化道黏膜及肌表皮肤屏障,为免疫系统的具象类比,归属“正气”范畴;外感六淫、疫疠、毒虫等环境致病因素统称为“邪气”。“正气存内,邪不可干”,表明环境致病因素(邪气)与机体内环境稳态(正气)的失衡是影响疾病发生发展的重要因素。“营气”相当于机体营养代谢系统,“卫气”相当于免疫系统。免疫稳态和机体代谢功能上相互依赖,被看作是机体稳态调节的核心机制。“营阴”衰于内,组织液中营养物质不足及器官功能减弱,易使机体免疫防御功能减退,受到病原体等诱导因素侵袭而发病[17]。流行病学证据表明季节性差异对RA病程进展产生不同影响[18]。现代医学证实,具备特定RA易感基因人群,在环境因素及表观遗传诱导作用下产生瓜氨酸化抗原等自身抗体,导致Th17/Treg细胞失衡,诱导免疫炎症反应[19,20]。病毒和细菌感染(外邪)作为始动因素,激活自体反应性淋巴细胞,致使RA耐受紊乱,并发器官损伤[21]。风湿性心脏病发病以链球菌感染为起始因素,形成免疫复合物沉积于心肌和心瓣膜,长期反复感染导致心瓣膜永久性瘢痕形成。风寒湿热邪气反复侵袭肌表,留居五体客于血脉,久则内舍于心;失治误治致邪气久伏心脉,每感外邪侵袭即反复发作,愈加耗损心之气营,损及心之脏真[22]。

《类证治裁·痹症》言“诸痹……良由营卫先虚,腠理不密,风寒湿趁虚侵袭”[23]292。营卫不和失其固外开阖之功,外感风寒之邪入侵筋脉关节可表现为恶风恶寒,关节游走性疼痛,遇寒剧增;外感湿热之邪,表现为关节红肿灼热、重着而屈伸不利。《素问·逆调论篇》曰“荣气虚则不仁,卫气虚则不用,荣卫俱虚则不仁且不用”[16]67。久痹营卫亏虚行涩,经络气血不通,筋骨关节失于濡养出现不仁不用等症,上述诸症均为RA常见肢体损伤表现。“心者,营卫之本也”。卫阳营阴以脉道为载体运转周身,卫阳温煦心阳,水谷精微“奉心化赤”为血液;营阴充养心脉,滋养心阴化生心阳,安养心神。营卫以血脉为通道,序贯相接,相偕而行。营卫同心脉密切相关,“心者……其充在血脉”,营卫虚损,阴阳失衡,影响心主血脉及藏神生理机能。营阴亏虚,心血不足,心神可致心神失常,轻者倦怠乏力,重者可见心神恍惚、心悸失眠等症;卫阳温煦功能减弱,化生痰浊瘀血壅塞血脉,常见心胸憋闷疼痛、唇舌青紫,心脏搏动异常等症[24]。营卫相偕而行,随昼夜阴阳变化运行全身,由交感神经及副交感神经组成的自主神经系统同营卫昼夜节律一致[25]。心脏神经官能症涉及内外环境、交感神经及副交感神经活动失衡,最终引发循环系统功能紊乱,出现类似心血管功能失调症状的临床表现[26]。血脂异常、糖尿病、高尿酸血症、吸烟、超重与肥胖等“营阴”代谢紊乱为CVD高危因素,均会在一定程度加速RA合并CVD病程进展[27]。由此可见,营卫失和作为中心病理环节同RA并发CVD密切相关。中医学遵“谨察阴阳所在而调之,以平为期”诊疗准则,和调营卫维持亢害承制的动态平衡关系,以达到阴平阳秘的状态[28]。

RA合并CVD初期病理变化为素体禀赋虚弱,营阴虚弱,卫外不固,风寒湿热之邪反复侵袭肌腠筋骨,引发肢体活动不利及红肿热痛;若久病体虚或失治误治,正气亏虚不足以抗邪,外感邪气循脉直犯心脏以致心痹。

2.2生湿化痰,痰瘀搏结,脉络痹阻为致痹之标

《类证治裁·痹脉案》云“久而不痊,必有湿痰败血瘀滞经络”[23]300。RA合并冠心病患者舌象、脉象规律以暗红舌、厚腻苔、弦细脉为主,提示“痰湿、瘀血”作为本病的主要证素,贯穿病位传化演变始终[29]。临床研究亦证实,RA合并冠状动脉粥样硬化性心血管疾病中医证候占比由高至低,依次排序为寒湿痹阻证、湿热痹阻证及痰瘀痹阻证[30]。焦树德教授指出,禀赋不足、肾阳亏虚为RA致病之本[31],外感寒湿趁虚而入凝聚不散,终致经脉痹阻。《临证指南医案·卷七·痹》曰“初病湿热在经,久则瘀热入络”[32]。本课题组基于“十二五”国家科技支撑计划,对1602例RA患者进行横断面分析证实,湿热证候为RA活动期核心证候[33]。或由五志化火、饮食失节而致湿热内生,脏腑蕴热,又复感湿热毒邪侵袭,邪毒内生,气血津液运行失常,痰瘀内生痹阻经脉肢节,气血不通发为痹病。中医学认为,痰为水液代谢障碍而成,痰湿蓄积搏结于中焦,特征趋于黏涩重滞,同气血胶着不散化为“痰结”;瘀为气血失调,血行不畅而致,津血同源互化,痰瘀同源,相因而生,相兼而生。痰浊、瘀浊相互搏结,蕴结成毒,浊毒痹阻经脉肢节,邪气内舍络脉而渐渐深入肢体所合脏腑。外侵内生浊毒痹阻经脉肢节,邪气内舍络脉而渐渐深入肢体所合脏腑。痰浊瘀血在脉络中逐渐胶滞的发展进程,可阐释为“痰湿-痰结-痰瘀”的演变进程,即RA合并CVD的病程演变进程。

现代医学证实RA基本病理病变为滑膜炎及血管翳的形成,在病理状态之下,血管内皮细胞受损,促凝物质合成和释放增加,从而使血液处于高度凝聚和黏滞状态[34]。陈可冀团队[35]创新性阐释血瘀证型同组织和细胞代谢异常、免疫功能障碍等多种病理生理改变密切相关。痰瘀结于关节局部多见皮下结节及多关节漫肿等症状特点,对应RA患者MRI可见滑膜增厚、骨髓水肿、腱鞘积液及骨侵蚀等病理表现[36]。络脉为表里沟通、气血交汇之所,瘀血痰浊相互影响往往是通过络脉来实现的[37]。“脉络-血管系统”作为络脉系统的重要组成部分,络气郁滞引起的脉络自稳状态功能异常与血管内皮功能障碍具有内在一致性,成为运用络病理论研究血管病变的切入点[38]。从现代角度分析,血脂代谢紊乱、凝血机制障碍、血液流变学的改变、过度的纤维组织增生以及血管活性物质的过度释放同中医学中“痰瘀”概念相类似[39]。痰浊即是异常增加的天然低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)和促炎因子(tumornecrosisfactor-α、humanIL-1betaprotein和interleukin-6),脂质代谢紊乱过程同巨噬细胞泡沫化路径高度关联。相关研究表明,LDL被氧化形成氧化性低密度脂蛋白(oxidizedlow-density lipoprotein,ox-LDL);巨噬细胞表面的清道夫受体无限制吞噬吸收ox-LDL,导致产生富含胆固醇酯的泡沫细胞[40]。巨噬细胞泡沫化同中医学理论论述中的脾气亏虚,LDL沉积于局部血管和促炎因子引发血管局部炎症反应的过程即是痰浊阻滞的过程[41]。痰瘀胶着不解,酿生热毒或湿热毒邪,即所谓“热从毒化,变从毒起,瘀从毒结”。毒邪弥漫之性在RA合并CVD中表现为全身多脉络、多脏腑受损之势。毒邪蕴蒸血络,易损血管内壁斑块逐渐溃破,出现表面溃疡和裂纹,成为易损斑块[42],为动脉粥样硬化性心血管疾病导致死亡的首要原因。痰瘀痹阻为痹证中的一个重要证候,贯穿疾病始终,且病程较其余病程长。

综上所述,脉痹日久正气亏虚,脉络气血不通内生痰湿瘀邪伏于心脉,复感外邪循脉内舍于心,损及心气致心脉瘀痹,发为心痹。

3、基于“体脏合痹”理论治疗类风湿关节炎合并心血管疾病

“体脏合痹”理论强调RA合并CVD的病性及病位传变处于持续动态变化中,在实施中医药诊治过程中,应充分考虑环境因素、体质因素、情志因素等对病机变化特点易感性,辨析邪盛正衰在病情进展中的变化,把握核心病机及演变规律,以期为RA合并CVD诊治有所助益。

3.1谨守病机,调和营卫,改善免疫

无论是痹病初期,亦或是久痹不愈时期,营卫不调是导致痹病起病及缠绵难愈的关键原因[43]。心同营卫相互依存,心主血脉营卫化生充源,心得濡养;营卫养心,营卫涩滞不通,脉道血流不畅加重心损[44]。经典有云“损其心者,调其营卫”,意指通过和调营阴卫阳,以助心运血,安养心神。“和调营卫”出自《伤寒论》,其中桂枝汤类方可通过平衡协调营卫气血阴阳以益心阴,补心气,通调血脉以恢复心系功能。现代研究表明,以桂枝汤为代表方剂的调和营卫法具有缓解血管内皮功能障碍、调节自主神经重构、抑制氧化应激和改善心功能等作用[45]。多项临床研究证实桂枝汤类方剂可通过调节营卫显著降低炎症反应、调节机体免疫、抑制骨质破坏、保护滑膜以减轻关节症状[46];此外学者研究证实,桂枝芍药知母加味汤联合常规疗法治疗RA合并CVD可显著缓解患者的临床症状,同时还可改善其高同型半胱氨酸血症,从而可延缓RA合并CVD损害进程[47]。

3.2培元固本,祛风除痹,化痰祛瘀

李士材在《医宗必读》中概括提出“治外者,散邪为急,治脏者,养正为先”[48]。痹证病情复杂,多为正虚邪实之证,治疗不可偏执一端,而忽视整体,应视其虚实所在而调之。治疗原则为祛邪不伤正,扶正不恋邪。根据标本先后缓急的治疗规律,先治其标,不宜畏攻而养病,求稳而致邪,致贻误战机。心痹邪实期治宜活血化瘀、化痰通络[49]。此外,祛风散寒,除湿宣痹在降低RA疾病活动度之时,亦可起到宣通心脉之功[50]。综合历代医家诊治经验[51],痰瘀初成之际,可使用草木类药物以健脾补肾、燥湿化痰、调畅气机;痰瘀邪居络中,胶裹坚结,应借助具有强大搜风通络解痉功效的虫类药,如水蛭、蜈蚣、土鳖虫等以宣气活血。课题组前期评估瘀血痹胶囊可降低疾病活动评分(diseaseactivity score,DAS)-28,改善疾病整体状态,降低心血管事件风险因素[15]。基础实验证实化痰祛瘀法可显著改善机体炎症反应、血脂代谢紊乱等发病机制[52]。然祛风散寒多辛温燥烈之品,化瘀通络之品久用过用亦可损及脾土,临证之时可酌情加用太子参、黄芪、炒白术、茯苓、黄精、丹参、柏子仁、酸枣仁、远志、菖蒲、当归、白芍、炙甘草等以培护脾土、补气生血,避免辛燥伤阴血行涩滞,病情缠绵难愈。

3.3疏导情志,未病先防,既病防传

“精神内守,病安从来”,现代生命医学理论体系及中医整体辨证观均强调患者主观意念对于疾病的影响[53]。情志过极以致络脉失养、筋脉拘急,戕伤五脏气血阴阳,影响气机的升降出入,终致形神皆伤。现代研究表明,情志过用会加重免疫紊乱,影响整体适应性免疫状态,应用抗抑郁药物可减轻RA慢性疼痛及炎症表现[54]。心为五脏六腑之大主,为精神之所舍,任何一情必然伤及心神,治疗以养心安神为总纲,次兼豁痰开窍、荣养血脉、活血通脉、消痹止热、温经祛寒、益气固本[55]。

中医学认为,体质强弱取决于先天禀赋,此特异性决定着疾病朝着不同方向发展。调理偏颇体质,防止伏邪生成。肥人多痰,多用理气疏导之品;瘦人多火,不宜多用补益升发之品;老人体虚,慎用泻法;年轻人气血旺盛,故补法少施。对于病邪尚未传至心脉,仅表现为五体风湿者,在治疗时宜“先安未受邪之地”,告知患者保持良好的生活作息习惯,坚持五禽戏、八段锦和杨氏太极拳等中国传统功法,以及辨证选用针灸、穴位贴敷、五行复方组曲音乐疗法等中医特色传统疗法[56],先以防护而防其传变并于RA发病早期进行提早干预以防不可逆性关节损害。

4、结语

本文基于“体脏合痹”理论,认为RA合并CVD属本虚标实之病,在疾病发展进程中,风寒湿邪由表入里、入侵络脉或反复侵袭,营卫不和、免疫紊乱为致痹之本,痰瘀搏结、脉络痹阻为致痹之标。治疗中,结合“心痹”治疗原则及临床实践情况,调补诸脏调气机,化痰散瘀通络脉,以期解决机体阴阳失衡状态;疾病既成,通过形神并调以期心身兼治,调神调脏并用,以恢复脏腑正常生理机制,使中医药诊治RA合并CVD得到越来越广泛的应用和认可。

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基金资助:中央高水平中医医院临床科研业务费-中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目(HLCMHPP2023087,HLCMHPP2023014);国家自然科学基金项目(82230121);

文章来源:刘子夏,常甜,马协丽,等.基于“体脏合痹”论治类风湿关节炎合并心血管疾病[J].中国中医基础医学杂志,2024,30(06):981-985.