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马钱子鳖甲丸鳖甲风湿丸治疗风湿痹阻型类风湿关节炎临床研究

2024-07-11 230 上传者：管理员

摘要：目的观察马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸治疗风湿痹阻型类风湿关节炎的疗效和安全性。方法开展随机对照非盲临床研究。将我院180例类风湿关节炎患者作为研究对象，采用SAS软件生成的随机数字表法随机按1∶1∶1分为治疗一组、治疗二组、对照组，每组各60例。治疗一组：服用鳖甲风湿丸，5 g/次，早中各服1次，饭后服；晚上睡前服马钱子鳖甲丸5 g,服后立即卧床8 h。治疗二组：在治疗一组的基础上加服甲氨蝶呤10 mg/次，1次/w,翌日服用叶酸片10 mg/次，1次/w。对照组：服用甲氨蝶呤10 mg/次，1次/w,翌日服用叶酸片10 mg/次，1次/w。3组均根据疼痛耐受程度决定是否需要服用非甾体抗炎镇痛药：洛索洛芬钠1次60 mg, 1～2次/d。服药后胃痛、反酸嗳气者，加服泮托拉唑钠肠溶胶囊，1次40 mg, 1次/d。治疗前和治疗后每月复查肝功能、肾功能、血常规、尿常规。3个月为一疗程，治疗一疗程后评价疗效。结果各组患者均完成研究。三组疼痛VAS评分、DAS28-ESR评分、SDAI均较治疗前显著改善，P<0.05;组间比较，治疗一组与对照组无显著性差异，但治疗二组显著优于治疗一组与对照组，P<0.05。ACR20/50达标率，治疗二组显著优于治疗一组与对照组，P<0.05;治疗一组与对照组比较无显著性差异。安全性方面，三组治疗后均有少数患者出现不同程度的胃肠道不适，对症治疗、减少药量后均可继续治疗。治疗一组未出现肝功能、肾功能、血常规的严重异常结果，治疗二组和对照组均有少数患者出现转氨酶升高、白细胞减少，对症治疗、减少药量后均可继续治疗。结论马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸治疗风湿痹阻型类风湿关节炎的疗效较好，近期疗效与甲氨蝶呤相当，不良反应少于甲氨蝶呤。马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸联合甲氨蝶呤治疗风湿痹阻型类风湿关节炎的疗效优于单独中药、西药治疗，不良反应无增加，值得进一步推广应用和研究。

关键词：
甲氨蝶呤
类风湿关节炎
风湿痹阻型
马钱子鳖甲丸
鳖甲风湿丸
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类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种常见的自身免疫性疾病，是最常见的风湿病之一，具有很高的致残率[1]。其治疗以慢作用抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs)为一线药物，以生物制剂、小分子靶向药、糖皮质激素为二线药[2]。这些药物并非对所有类型的RA患者都有很好的疗效，而且这些药物都对人体的正常免疫具有抑制作用，以至于这些药物不宜单独用于RA合并肺结核、病毒性肝炎、真菌感染、肿瘤等疾病的治疗。中医药治疗RA是近年来的研究热点，具有多靶点作用、多机制影响、不良反应少、不易出现药物抵抗等优势[3,4,5,6,7,8,9,10,11]。受传统文化的影响，许多RA患者愿意服用中药治疗。笔者采用纯中药制剂马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸治疗风湿痹阻型RA,并与甲氨蝶呤对照，进行前瞻性研究，现将结果报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

经咸宁麻塘中医医院伦理委员会审查批准后，共纳入本院门诊和住院治疗的180例RA患者作为研究对象。采用SAS软件生成的随机数字表法随机按1∶1∶1分为治疗一组、治疗二组、对照组，每组各60例。治疗一组中，男26例，女34例；年龄33～55岁，平均(38.89±4.35)岁；病程2～10年，平均(3.34±1.52)年；治疗二组中，男23例，女37例；年龄31～53岁，平均(37.19±5.31)岁；病程2～11年，平均(3.78±1.75)年；对照组中，男25例，女35例；年龄30～54岁，平均(36.47±3.97)岁；病程1.5～10年，平均(3.65±1.82)年。三组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0. 05),具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

RA诊断参照2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟的RA分类标准，见文献[2]。

1.2.2中医证型辨证标准

参考国家中医药管理局《22个专业95个病种中医诊疗方案》中尪痹(RA)风湿痹阻型的辨证标准[12]:关节肿痛，恶风怕冷，疼痛严重时局部稍发热，舌红苔白脉缓。

1.3纳入标准

①四肢多大小关节肿痛，符合RA分类标准；②符合中医辨证分型标准中风湿痹阻型；③入组前1个月未使用DMARDs、生物制剂、小分子靶向药、糖皮质激素；④处于关节炎活动期，DAS28-ESR>3.2分，SDAI>26分，DAS28和SDAI评分方法参照文献[13,14];⑤血常规、尿常规、肝功能、肾功能正常，肺部CT正常，心电图正常；⑥愿意接受治疗，能按要求复诊，并签署知情同意书。

1.4排除标准

①寡关节型RA(仅有1个关节肿痛);②重叠其他结缔组织病；③孕妇及哺乳期妇女；④患有其他严重疾病，不能接受免疫抑制剂治疗者；⑤精神病患者。

1.5治疗方法

1.5.1基础治疗

三组均根据疼痛耐受程度决定是否需要服用非甾体抗炎镇痛药：洛索洛芬钠(商品名“乐松”,国药准字H20030769)1次60 mg, 1～2次/d。服药后胃痛、反酸嗳气者，加服泮托拉唑钠肠溶胶囊，40 mg/次，1次/d。治疗前和治疗后每月复查肝功能、肾功能、血常规、尿常规。3个月为一疗程，治疗一疗程后评价疗效。

1.5.2治疗一组

服用鳖甲风湿丸(属本医院院内制剂，批准文号Z20210166,咸宁麻塘中医医院制剂室生产),5 g/次，早中各服1次，饭后服；晚上睡前服马钱子鳖甲丸(属本医院院内制剂，批准文号Z20210163,咸宁麻塘中医医院制剂室生产)5 g,服后立即卧床8 h。

1.5.3治疗二组

在治疗一组的基础上加服甲氨蝶呤片(商品名“信宜平”,国药准字H31020644)10 mg/次，1次/w,翌日服用叶酸片(商品名“力生”,国药准字H12020215)10 mg/次，1次/w。

1.5.4对照组

服用甲氨蝶呤10 mg/次，1次/w,翌日服用叶酸片10 mg/次，1次/w。

1.6疗效治疗

1.6.1治疗指标

根据中华医学会风湿病学分会的指南制定[2]主要疗效指标 ①ACR达标率判定，参照文献[13,14]。ACR20:与治疗前比较，治疗后各项指标整体改善≥20%。以此类推，ACR50、ACR70采用同样的方法评定。②DAS28评分，根据关节肿胀数、关节压痛数和ESR数值计算DAS28评分。DAS28=[0.56×压痛关节数+0.28×肿胀关节数+0.70×Ln(ESR)]×1.08+0.16。③RF、ESR、CRP水平：ESR采用魏氏法，RF、CRP采用生化免疫一体机、免疫比浊法。④关节疼痛评分采用VAS评分，0分为无疼痛，10分为最剧烈疼痛。数据采集和管理由不参加本研究的第三方专业人士(医生、护士、药师)采集数据和管理，由第三方统计学人员进行统计分析。

1.6.2疗效标准

根据中华医学会风湿病学分会的指南制定[2],ACR20、ACR50、ACR70达标率越高则提示疗效越好；DAS28评分、疼痛VAS评分、RF、ESR、CRP水平、镇痛药服用数量等指标，数值越低则提示疗效越好，病情控制得更好。

1.7统计学方法

采用SPSS 18.0软件，计量资料均用

表示，每组治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例或率示，采用 χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1三组治疗前后疾病活动度比较

各组患者均完成研究。各组疼痛VAS评分、DAS28-ESR评分、SDAI均较治疗前显著改善P<0.05;组间比较，治疗一组与对照组无显著性差异，但治疗二组显著优于治疗一组与对照组(P<0.05),见表1。

2.2三组治疗前后RF、ESR、CRP水平比较

各组疼痛RF、ESR、CRP均较治疗前显著改善P<0.05;组间比较，治疗一组与对照组无显著性差异，但治疗二组显著优于治疗一组与对照组(P<0.05),见表2。

表1三组治疗前后疾病活动度比较

表2三组治疗前后RF、ESR、CRP水平比较

2.3三组治疗后ACR20/50/70达标率比较

ACR20/50/70达标率，治疗二组显著优于治疗一组与对照组，P<0.05;治疗一组与对照组比较无显著性差异，见表3。

表3三组治疗后ACR20/50/70达标率比较(%)

2.4不良反应比较

对照组平均每人累计服用洛索洛芬钠9000mg,治疗一组平均每人累计服用洛索洛芬钠6154 mg,是对照组的63%;治疗二组平均每人累计服用洛索洛芬钠4872 mg,是对照组的54%。安全性方面，3组治疗后均有少数患者出现不同程度的胃肠道不适，对症治疗、减少药量后均可继续治疗。治疗一组未出现肝功能、肾功能、血常规的严重异常结果，治疗二组和对照组均有少数患者出现转氨酶升高、白细胞减少，对症治疗、减少药量后均可继续治疗。

3、讨论

类风湿关节炎是一种异质性很大的顽固性的自身免疫性疾病，病情轻重和药物治疗反应性因人而异。本研究入组的患者均是在院外接受过不规范治疗而疗效不佳的患者，入组前病情均比较严重，疾病活动度较高，生活质量和健康水平很低，治疗具有一定难度。甲氨蝶呤是最经典的慢作用抗风湿药，被国内外的类风湿关节炎诊疗指南推荐为锚定药，在美国的类风湿关节炎患者中使用率高于其他抗风湿药物[15,16,17,18,19]。但是，在我国类风湿关节炎的治疗中，甲氨蝶呤的使用率低于来氟米特的使用率，其原因可能是甲氨蝶呤的不良反应较多(恶心呕吐、肺纤维化、致畸性、白细胞减少)、药品说明书适应症里没有类风湿关节炎，很多患者发现甲氨蝶呤是治疗肿瘤的药物，就会自行停药，疗效不佳，应答不好，依从性不高[20,21,22]。笔者所在医院曾采用中药制剂治疗关节炎取得显著疗效[23,24,25,26]。

本研究发现，经过3个月的治疗，治疗二组采用甲氨蝶呤、马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸、洛索洛芬钠联合治疗，在DAS28、ACR20/50、疼痛VAS评分、SDAI等方面具有显著优势，能更好地降低RF、血沉、CRP等炎症因子，降低镇痛药的使用量，提示甲氨蝶呤联合马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸具有协同增效的优势[27]。同时还发现，治疗一组用马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸联合治疗的疗效，与甲氨蝶呤组相似，二者疗效无显著性差异，提示马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸治疗RA具有较好的前景，适合于不能耐受甲氨蝶呤毒性、或反应不佳的RA患者[28,29,30]。同时，治疗一组服用洛索洛芬钠的总剂量只有甲氨蝶呤组的63%,提示治疗一组的关节肿痛缓解要优于甲氨蝶呤组，提示马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸组合治疗在减轻关节肿痛方面可能优于甲氨蝶呤。至于马钱子鳖甲丸、鳖甲风湿丸组合治疗能否减轻关节间隙狭窄、骨质破坏、关节畸形，本研究无法佐证，还需要更长的时间治疗。下一步，我们期待治疗半年至一年后，比较各组患者关节影像学的改变差异。

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