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2007-2020年中国多糖结合疫苗使用现状

2024-03-07 76 上传者：管理员

摘要：目的分析中国多糖结合疫苗使用现状。方法从中国药品检定部门网站、国家免疫规划信息管理系统和中国统计年鉴收集2007-2020年多糖结合疫苗批签发量、2014-2020年报告接种剂次数和出生人口，分析疫苗批签发量，估算出生儿童多糖结合疫苗人均接种剂次。结果 2007-2020年中国多糖结合疫苗共批签发46 120.4万剂，年均上升5.53%;其中TT、CRM197、OMP载体蛋白的疫苗分别占92.63%、6.69%、0.68%。2014-2020年出生儿童人均接种多糖结合疫苗1.46剂，从2014年的1.17剂上升至2020年的2.51剂；东部、中部、西部地区人均接种剂次分别为1.84剂、1.62剂、1.13剂。结论 2007-2020年中国多糖结合疫苗使用量逐年增加，东部地区疫苗覆盖水平相对较高。需完善多糖结合疫苗免疫策略以指导其合理使用。

关键词：
多糖结合疫苗
疫苗接种
细菌多糖抗原
覆盖水平
载体蛋白
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将细菌的多糖成分与蛋白质载体相结合制成的多糖结合疫苗可提高细菌多糖抗原的免疫原性，诱导多糖疫苗无法诱导的免疫记忆反应。多糖结合疫苗在控制肺炎球菌性疾病、b型流感嗜血杆菌疾病、流行性脑脊髓膜炎等细菌性疾病中发挥了重要作用。当前国内外广泛用于多糖结合疫苗的载体蛋白包括破伤风类毒素(Tetanus toxoid, TT)、白喉类毒素(Diphtheria toxoid, DT)、白喉毒素无毒突变体(Cross-reacting material 197, CRM197)、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(Outer membrane protein, OMP)和不可分型流感嗜血杆菌蛋白D。大多数多糖结合疫苗所用的载体蛋白自身也是某种传统细菌性疫苗的抗原成分，例如b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗(Haemophilus influenza type b polysaccharide conjugate vaccine, Hib)中的TT载体是百白破联合疫苗(Diphtheria, tetanus and pertussis combined vaccine, DTP)中的破伤风抗原成分。载体蛋白自身的免疫原性会对相应疾病的免疫保护产生影响，英国一项研究显示在常规接种含DTP联合疫苗基础上接种TT载体的脑膜炎球菌多糖结合疫苗的儿童在12月龄时破伤风抗体水平升高近一倍[1]。随着多糖结合疫苗的广泛使用，多种疫苗可能纳入国家儿童免疫规划，了解多糖结合疫苗使用现状及其对现有传统疫苗针对疾病免疫策略的影响，有利于完善人群免疫策略。本研究利用2007-2020年中国多糖结合疫苗批签发数和疫苗报告接种数据，回顾性分析多糖结合疫苗使用现状，为开展多糖结合疫苗免疫策略研究提供参考。

1、材料与方法

1数据来源

通过中国食品药品检定研究院网站、国家药品监督管理局、各疫苗企业网站和疫苗说明书获得疫苗批签发和疫苗相关参数。通过国家免疫规划信息系统收集中国(未包括中国香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾省)2014-2020年基于乡级接种单位报告的多糖结合疫苗接种剂次数。通过国家统计局网站收集2014-2020年出生人口数据。

2疫苗种类

本研究多糖结合疫苗包括Hib、A群C群脑膜炎球菌(结合)-b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(Group A and C meningococcal polysaccharide conjugate and Haemophilus b conjugate combined vaccine, MPCV-AC-Hib)、A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(Group A and C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine, MPCV-AC)、无细胞百白破灭活脊髓灰质炎b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(Diphtheria, tetanus, pertussis, inactivated poliovirus and Haemophilus type b conjugate combined vaccine, DTaP-IPV/Hib)、无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗(Diphtheria, tetanus, pertussis and Haemophilus influenzae type b combined vaccine, DTaP-Hib)、7价肺炎球菌多糖结合疫苗(7-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine, PCV7)和13价肺炎球菌多糖结合疫苗(13-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine, PCV13)。

根据疫苗所含载体蛋白不同，将2007-2020年中国上市的多糖结合疫苗分为TT、CRM197和OMP三种载体的疫苗，其中TT载体疫苗包括Hib、MPCV-AC-Hib、MPCV-AC、DTaP-IPV/Hib、DTaP-Hib和PCV13,CRM197载体疫苗包括Hib、PCV7和PCV13,OMP载体疫苗包括Hib和MPCV-AC。OMP载体的Hib和MPCV-AC、CRM197载体的PCV7分别于2007年、2014年停止生产或进口(表1)。

表1 2007-2020年中国上市多糖结合疫苗基本信息

3统计分析

采用Microsoft Excel 2019进行数据整理，描述性分析2007-2020年各年各疫苗的批签发量，2014-2020年各年和各地区疫苗接种剂次、按出生儿童估算的人均接种剂次等指标。本研究中，东部地区包括北京市、天津市、辽宁省、上海市、江苏省、浙江省、福建省、山东省和广东省，中部地区包括河北省、山西省、吉林省、黑龙江省、安徽省、江西省、河南省、湖北省、湖南省和海南省；西部地区包括内蒙古自治区、广西壮族自治区、重庆市、四川省、云南省、贵州省、西藏自治区、陕西省、甘肃省、青海省、宁夏回族自治区和新疆维吾尔自治区[13]。

2、结果

1多糖结合疫苗批签发量

2007-2020年中国多糖结合疫苗总批签发量46 120.4万剂，年均上升5.53%;其中TT、CRM197、OMP载体疫苗分别占92.63%、6.69%、0.68%,在TT载体疫苗中Hib、MPCV-AC、DTaP-IPV-Hib、MPCV-AC-Hib、DTaP-Hib、PCV13分别占60.53%、23.43%、5.83%、4.68%、4.49%、1.05%,在CRM197载体疫苗中PCV13、Hib、PCV7分别占51.01%、36.88%、12.12%,在OMP载体疫苗中MPCV-AC、Hib分别占76.13%、23.87%。2007-2020年Hib、MPCV-AC、DTaP-IPV-Hib、PCV13、MPCV-AC-Hib、DTaP-Hib、PCV7批签发量分别为27 072.9万剂、10 247.1万剂、2 489.0万剂、2 020.6万剂、1 998.2万剂、1 918.6万剂、374.0万剂，分别占多糖结合疫苗总批签发量的58.70%、22.22%、5.40%、4.38%、4.33%、4.16%、0.81%(图1)。

图1 2007-2020年中国各多糖结合疫苗批签发量和构成比

2多糖结合疫苗接种剂次

2014-2020年中国多糖结合疫苗总报告接种剂次为16 721.4万剂，其中Hib、MPCV-AC、DTaP-IPV-Hib、MPCV-AC-Hib、DTaP-Hib、PCV13、PCV7报告接种剂次分别占46.68%、19.79%、10.55%、8.11%、7.98%、6.07%、0.83%,按出生儿童估算的人均接种剂次分别为0.68剂、0.29剂、0.15剂、0.12剂、0.12剂、0.09剂、0.03剂；各年份多糖结合疫苗报告接种剂次分别占总报告接种剂次的13.28%、14.28%、10.97%、12.95%、13.91%、16.57%、18.04%,估算人均接种剂次分别为1.17剂、1.44剂、0.97剂、1.22剂、1.52剂、1.89剂、2.51剂；东部、中部、西部地区多糖结合疫苗报告接种剂次分别占总报告接种剂次的41.73%、37.82%、20.45%,估算人均接种剂次分别为1.84剂、1.62剂、1.13剂(表2)。

3不同抗原成分多糖结合疫苗使用量

2014-2020年含Hib成分、含脑膜炎球菌成分、含DTP成分、含肺炎链球菌成分的多糖结合疫苗报告接种剂次分别从2014年的1 675.4万剂、453.8万剂、108.3万剂、90.8万剂增加到2020年的1 714.8万剂、902.9万剂、831.3万剂、1 004.7万剂，分别年均增长0.39%、12.15%、40.46%、49.28%;出生儿童人均接种剂次分别从0.88剂、0.24剂、0.06剂、0.05剂增加到1.43剂、0.75剂、0.50剂、0.84剂(图2)。2014-2020年四种抗原成分多糖结合疫苗报告接种剂次占比在东部地区分别为56.1%、18.9%、17.9%、7.9%,在中部地区分别为58.0%、27.9%、10.9%、3.2%,在西部地区分别为61.2%、18.0%、16.4%、4.4%。

3、讨论

回顾分析多糖结合疫苗批签发量变化和疫苗覆盖情况有助于提高对中国当前多糖结合疫苗研发、使用等方面的认识，了解现有多糖结合疫苗免疫资源集中和薄弱地区，并为评估新疫苗引入国家或地方免疫规划的必要性提供支持。世界卫生组织提出，在没有完善的数据评估疫苗接种率时，短期内可以利用本国已有的行政报告接种数和地区人口数进行估计[3],例如使用卡介苗报告接种数和年出生儿童活产数评估某个地区或国家卡介苗的接种率；在新型冠状病毒疫苗大规模接种初期，国际上采用各国公布的疫苗接种剂次数与年末总人口数的相对比值来评估各国新型冠状病毒疫苗覆盖水平[14,15,16]。本研究通过回顾2007-2020年中国多糖结合疫苗批签发量、疫苗报告接种剂次数和疫苗覆盖情况发现，2007-2020年中国多糖结合疫苗批签发总量明显增长，以TT为载体的Hib疫苗批签发量最高，占多糖结合疫苗总批签发量的56%;以TT和CRM197为载体的多糖结合疫苗使用最广泛且使用量均呈上升趋势，不同地区之间多糖结合疫苗覆盖水平存在显著差异。

表2 2014-2020年中国多糖结合疫苗报告接种剂次(万剂)和估算人均接种剂次

图2 2014-2020年中国不同抗原成分多糖结合疫苗接种剂次和人均接种剂次

本研究发现，2014-2020年中国出生儿童人均接种1.46剂次多糖结合疫苗，从2014年的人均接种1.17剂次上升到2020年人均接种2.51剂次；东部地区人均接种剂次高于中部和西部地区。有研究表明将含破伤风成分疫苗与TT载体的多糖结合疫苗同时接种，可以产生不低于甚至更高水平的破伤风抗体免疫应答[17,18],在既往接种过含破伤风成分疫苗的人群加强1剂次TT载体多糖结合疫苗后，也观察到受试者破伤风抗体水平明显增加[19,20],提示接种TT载体的多糖结合疫苗有助于提高儿童破伤风抗体的免疫水平。同样，在部分接种以DT或CRM197载体蛋白的多糖结合疫苗的人群中也观察到白喉抗体水平增强[21]。不同疫苗的载体含量随荚膜多糖抗原含量而有所差异，在中国目前使用的多糖结合疫苗中，Hib疫苗的载体含量较低，每剂约含18-34μgTT;肺炎球菌多糖结合疫苗的载体含量受抗原成分影响则更高。根据目前几种多糖结合疫苗的接种程序，儿童期多糖结合疫苗累计接种剂次最多可达11剂，接种的载体含量可超过500μg,这些载体的摄入可能会对机体抗体持续时间和衰减速率产生影响。虽然部分研究表明载体蛋白可产生潜在保护作用，但尚不清楚不同载体蛋白所产生的免疫保护与其作为蛋白质疫苗时产生的保护是否完全一致，且每种疫苗的载体成分和含量、结合抗原略有不同，需要对每种疫苗的保护效果开展充分研究和评价。

本研究发现，东部地区儿童的多糖结合疫苗覆盖水平显著高于中部和西部地区，多糖结合疫苗使用类型也逐年增加，一方面是因为近年来疫苗生产企业对于多糖结合疫苗研发技术的不断提高，儿童家长对于非EPI疫苗的接种意愿逐渐增加；另一方面是因为近年来家长对儿童疫苗接种认识的不断提高、经济水平的上升和社会媒体对疫苗知识宣传力度的增加[22]。随着公众对多糖结合疫苗需求的增高，未来应保障多糖结合疫苗及时和充足的供应，同时提高预防接种门诊服务能力，加强疫苗管理和对疫苗接种程序进行科学的指导，从而提高多糖结合疫苗接种率。

本研究分析发现，除2014-2017年受PCV7退市影响外，多糖结合疫苗批签发量、报告接种剂次和出生儿童人均接种剂次均呈上升趋势。目前，所有上市的多糖结合疫苗均为非免疫规划疫苗，需家长自愿自费为适龄儿童接种。多糖结合疫苗批签发量和覆盖水平的持续上升反映儿童家长对儿童接种细菌性多糖结合疫苗的意愿持续上升以及疫苗生产企业对多糖结合疫苗技术路线的研发和重视。多糖结合疫苗较传统的多糖疫苗可以通过降低人群鼻咽部细菌携带从而对未接种人群产生间接保护，因此为更好地控制肺炎球菌性疾病、流行性脑脊髓膜炎等细菌性疾病的流行，需加大多糖结合疫苗的研发和扩大疫苗生产能力，促进这些疫苗纳入国家免疫规划，更好地发挥作用。

本研究存在局限性，疫苗报告接种剂次未包括疫苗生产企业或载体蛋白类型信息，不能准确反映不同载体蛋白的多糖结合疫苗接种量；通过按出生儿童估算的人均接种剂次评价多糖结合疫苗覆盖水平，不能准确反映疫苗的实际接种率水平，今后应继续加强对多糖结合疫苗接种率及其影响因素的深入研究。

综上所述，2007-2020年中国儿童多糖结合疫苗接种覆盖水平总体呈上升趋势，但地区之间差异较大。随着更多的多糖结合疫苗上市使用或可能纳入国家或地方免疫规划，应充分考虑多糖结合疫苗在不同年龄人群中的应用价值和影响，以更好地完善疫苗免疫策略，让更多儿童得到多糖结合疫苗的保护。

参考文献:

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[5]玉溪沃森生物技术有限公司.A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗说明书[EB/OL].(2023-10-14) [2023-10-15].

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[7]玉溪沃森生物技术有限公司.13价肺炎球菌多糖结合疫苗[EB/OL].(2023-10-14) [2023-10-15].

[12]北京先声祥瑞生物制品股份有限公司.A､C群脑膜炎球菌结合疫苗说明书[EB/OL].(2011-02-12) [2023-10-15].

[13]中华人民共和国财政部.关于明确东中西部地区区域划分的意见[Z].2005.

[22]吴琳琳,刘捷宸,邵慧勇,等.2011-2018年上海市非免疫规划疫苗接种现状[J].中国疫苗和免疫,2020,26(2):202-206.