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观察中央型非小细胞肺癌体部立体定向放疗的临床效果

2020-05-30 233 上传者：管理员

摘要：目的：早期不可手术的非小细胞肺癌首选治疗方法是立体定向体部放疗。但由于中央型NSCLC病灶紧邻纵隔重要结构，能否使用SBRT仍处于探索阶段。本研究旨在探讨SBRT对中央型NSCLC的疗效、预后及不良反应的影响。方法收集江苏省肿瘤医院放疗科2012-05-30—2016-09-27SBRT治疗的25例中央型NSCLC患者资料，所选病例均为单发肿块及术后局部复发的中央型NSCLC，放疗前肿瘤直径0.8～6.7cm，中位直径3.7cm。排除有远处转移病例。使用调强放疗或适行放疗技术照射。Kaplan-meier法计算生存率及局部控制率，常见不良反应事件评价标准4.0版(2010年)标准评估不良反应。结果全组病例1、2和3年总生存率分别为76%、71%和53%;1年及2年局部控制率分别为84%和71%。随访过程中共10例患者出现疾病进展；单独局部复发2例，单独区域复发1例。全组共3例治疗相关死亡，其中食管穿孔导致出血死亡1例；支气管狭窄导致肺不张造成的呼吸衰竭死亡2例。结论SBRT应用于中央型NSCLC局部控制及生存数据良好，但应注意病例选择及危及器官限量。

关键词：
中央型非小细胞肺癌
临床疗效
毒性反应
立体定向体部放疗
肿瘤
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根据中国肿瘤流行病学调查的最新数据显示，肺癌是目前我国发病率及死亡率位居第1的疾病[1,2]。非小细胞肺癌是肺癌中最主要的病理类型，早期不可手术的NSCLC首选治疗方式是立体定向体部放疗[3,4]。而对于中央型NSCLC，能否使用SBRT仍处于探讨阶段[5,6]。本研究回顾性分析SBRT应用于中央型NSCLC临床疗效、不良反应及预后情况。

1、对象与方法

1.1病例选择及一般资料

纳入标准：（1）患者因高龄、合并严重心肺疾病等慢性病、拒绝手术、术后局部复发等原因未行手术而选择SBRT;(2）参照美国癌症联合会2010年第7版NSCLC分类标准分期为T1～3N0M0的NSCLC病例；（3）肿瘤距离纵隔重要结构（近端支气管树、食管、心脏、臂丛、大血管、脊椎、膈神经及喉返神经[7]）≤2cm。排除标准为：（1）病理诊断为小细胞肺癌中央型患者；（2）有远处转移的NSCLC。根据纳入标准和排除标准选取2012-05-30—2016-09-27江苏省肿瘤医院放疗科符合条件的中央型NSCLC患者25例。男19例，女6例，男女比例为3.2∶1。年龄43～80岁，中位年龄64岁。临床分期检查包括血常规、生化指标和肿瘤标志物等，影像学检查包括胸部CT、头部MRI、腹部B超和全身PET-CT检查等。

放疗前肿瘤直径范围为0.8～6.7cm；肿瘤中位直径为3.7cm。其中肿瘤直径>3cm者共15例，>5cm者共8例。17例患者放疗前曾接受诱导化疗。原发20例，复发5例。腺癌15例，鳞癌9例，腺鳞癌1例。剂量分割模式为60Gy/10次共18例，剂量分割模式为56Gy/7次共7例。

1.2方法

使用医用直线加速器瓦里安unique2204，采用6MvX射线/3D-CRT调强适形放疗技术照射，计划系统为Eclipse11。仰卧位热塑面膜固定。模拟定位主要采集呼吸三相，即平静呼吸、深吸气屏气及深呼气屏气时的图像。勾画肿瘤区时先于肺窗勾画肉眼可见的肿瘤，再于纵隔窗调整肿瘤与临近纵隔及胸壁的结构边界；分别于3个呼吸相勾画GTV再融合图像形成原发肿瘤区后，根据肿瘤部位及移动范围外放0.5cm后形成计划靶区，全组病例均不做预防性纵隔淋巴结照射。放疗剂量定义为95%PTV的处方剂量，分割模式为60Gy/10次和56Gy/7次，二次线性方程用于剂量分割调整和正常组织限量（肿瘤组织α/β值设定为10，正常组织α/β值设定为3）；照射5次/周。

1.3随访及毒性评价

主要观察指标包括总生存率和局部控制率。随访起始时间定义为放疗的第1天。放疗结束后1个月复查CT，治疗后的最初2年，每3个月复查CT,2年后4～6个月复查CT。局部复发定义为原发肿瘤复发；区域复发定义为纵隔、肺门、锁骨上窝及同一肺叶的复发。治疗毒性评估采用常见不良反应事件评价标准4.0版（2010年）。食管穿孔定义为食管壁破裂。1级，无；2级，有症状，需要治疗；3级，严重，需要择期手术；4级，危及生命，需要紧急手术；5级，死亡。支气管狭窄定义为支气管狭窄引起的。1级，无症状，仅临床观察或诊断所见，不需要干预；2级，有症状（干罗音或气喘）但没有呼吸困难，医学干预（甾体类或支气管扩张剂）；3级，呼吸短促，伴喘鸣，需要内窥镜治疗（如激光，放置支架）；4级，危及生命呼吸困难或血液动力学障碍，需要插管或紧急治疗；5级，死亡。非感染性肺炎定义为炎症局灶性或弥散性影响肺部软组织。1级，无症状，仅临床检查或诊断发现，不需要干预；2级，有症状，需要干预，影响工具性日常生活活动；3级，重度症状，影响个人日常生活活动，需要吸氧；4级，危及生命的呼吸障碍，需要紧急治疗（气管切开或插管）；5级，死亡。

1.4统计学方法

采用SPSS23.0对数据进行统计学分析。分类资料以相对数描述，组间差异采用χ2检验；OS和LRC均使用Kaplan-meier法进行曲线描述并行Log-rank法检验，影响生存的单因素分析采用Cox回归分析。检验水准α=0.05（双尾）。

2、结果

2.1生存情况

25例患者中位生存时间49个月（6～76个月，95%CI为33.8～64.2）；本研究病例1、2及3年OS分别为76%、71%和53%（图1A);1年及2年TCP分别为84%和71%（图1B）。在随访中共10例患者出现疾病进展，中位复发时间为53个月（95%CI为44.8～61.2）。单纯局部复发2例，单纯区域复发1例，单纯远处转移4例，局部复发合并区域复发1例，区域复发合并远处转移1例，同时出现局部复发、区域复发及远处转移1例。

图125例中央型NSCLC患者总生存率和局部控制率曲线

2.2预后因素分析

单因素分析表1示，肿瘤直径、年龄对患者OS和TCP影响差异均无统计学意义。

表125例中央型NSCLC患者生存率的预后因素分析和局部控制率

2.3不良反应

表2示，主要不良反应为食管穿孔、支气管狭窄和肺炎。食管穿孔1例，死于治疗后6个月食管壁破裂出血。支气管堵塞4例（16%），术后局部复发3例，再程放疗1例，其中5级反应2例（8%),1例患者因术后复发放疗后12个月出现左主支气管堵塞合并肺叶不张死亡；1例因复发再程放疗后6个月出现左主支气管堵塞合并肺叶不张死亡。3级肺炎2例（8%),1例于放疗后5个月出现症状经对症治疗后症状消失；1例患者于放疗后1个月出现3级肺炎，经激素治疗后好转，但于放疗后2个月出现健侧肺感染继发双肺弥漫性炎性病变，抗感染治疗无效于治疗后9个月死于呼吸功能衰竭。其他不良反应有骨折2级病例1例，该患者于放疗后12个月出现照射野范围的左后肋骨骨折，有疼痛但无移位，于治疗后55个月死于基础肺疾病。气胸3级病例1例，治疗后7个月出现气胸，工具性日常活动受限，经对症治疗后气胸吸收好转。

表225例中央型NSCLC患者严重不良反应病例危及器官剂量参数统计表

3、讨论

SBRT主要是使肿瘤区域获得更高的根治剂量，同时周围正常组织剂量跌落明显。SBRT在NSCLC的治疗中优于传统放疗[8]。大量回顾性和前瞻性的临床研究证实[9,10]，不可手术的早期NSCLC首选SBRT。但针对中央型NSCLC能否使用SBRT仍处在探索阶段[5,11]。

Timmerman等[12]研究提出，SBRT用于治疗NSCLC可获得良好的治疗效果，但中央型病变相比周围型而言，其发生严重不良反应的风险增加了11倍，并提出“禁飞区”的概念。但并未对发生严重不良反应的中央型NSCLC病例进行详细阐述。Chang等[13,14]在2008年及2014年的研究中对中央型NSCLC患者应用了SBRT，得到了良好的TCP及较低的不良反应，为中央型NSCLC患者应用SBRT奠定了基础。但是，有关如何选择合适的生物等效剂量及分割模式的讨论成为该类研究的热点。Yu等[15]荟萃分析发现，当BED10Gy≥100Gy时SBRT表现出良好的TCP,3年TCP77.6%；且比较1、2年的TCP,BED10Gy≥100Gy组高于BED10Gy<100Gy组。但在BED10Gy≥100Gy的基础上进一步提高至BED10Gy=126Gy甚至更高时，TCP未见明显提高，正常器官的损伤明显加重[12,16]。因此，BED10Gy控制在100Gy左右是较理想的，故本研究选择的2种分割模式BED10Gy均接近100Gy(96Gy和100.8Gy）。其次，本研究1、2年TCP分别为84%和71%，低于Yu等[15]报道的89.4%、82.2%，这可能与大部分病例（16例/25例）使用了BED较低的分割模式有关。同时，本研究认为肿瘤直径也是TCP的影响因素。Yu等[15]荟萃分析结果中中位肿瘤直径3.3cm，而本研究为3.7cm，这可能也是导致TCP较低的原因。

中央病灶本身的位置就是导致严重不良反应的重要因素[17]。有关GTV是否能够临近食管，PTV是否可以与食管重叠尚无定论，具体剂量限制也无明确规定。Chaudhuri等[18]在2015年的研究中明确指出GTV紧邻食管的病例需排除，但Aoki等[19]在2018年的研究中描述，1例肿瘤紧邻食管的患者仅发生了食管的2级不良反应，另有2例患者PTV与食管有重叠但未发生≥2级食管不良反应。本研究中出现的1例5级食管不良反应患者即为GTV紧邻食管壁、PTV与食管重叠、GTV沿食管走行方向延伸距离长，即轴位测量食管距GTV<1cm被认为距食管过近，其中这部分食管的长度为1.5cm。该患者治疗时间为2013-05，由于研究中出现了食管的5级不良反应，故在后续治疗中排除了GTV紧邻食管壁及PTV与食管重叠的病例。后续研究中未发生≥3级食管不良反应。Adebahr等[11]在2015年设计的EORTC221133LungTech试验中仍然排除了肿瘤紧邻食管的病例，而Giuliani等[6]在2018年设计的多中心临床研究中对PTV与食管重叠的病例仍处于探讨中。故本研究认为，肿瘤紧邻食管的患者需谨慎考虑实施SBRT治疗，同时现有的食管剂量限制标准不能很好的反映食管毒性发生情况，肿瘤距食管的距离、不同的分割模式也应参与食管毒副作用的评估，根据食管的解剖学特点提出更详尽的剂量限制模式尤为重要。本研究中有气管狭窄患者4例，3例均为肺癌术后切除局部复发患者，1例为再程放疗患者。由于复发肿瘤紧邻支气管，本研究认为这部分患者应定义为“超中央型”NSCLC更确切。在Raman等[20]有关超中央型NSCLC的研究中排除了再程放疗的患者，故本研究认为再程放疗有可能是气管狭窄的高危因素，不宜行SBRT。而对于术后复发患者的SBRT未见有关不良反应数据的报道，但本研究中术后复发患者SBRT后支气管狭窄的发生率达60%。出现致死性结果的1例患者为主支气管狭窄，其余生存病例均为段支气管狭窄。本研究认为，支气管狭窄发生的部位对肺功能下降程度的影响至关重要。综合上述数据分析，食管与支气管因解剖特点的不同可定义为“串联型器官”及“并联型器官”，食管穿孔出血往往为致死性事件，而支气管狭窄导致的肺功能下降有被正常肺组织代偿的可能。故食管更应注意与靶区之间的距离和出现高剂量的体积，而支气管则更应关注发生狭窄的部位。

本研究观察到对于中央型NSCLC患者，尤其是部分放疗前行新辅助化疗的患者使用SBRT后，与常规放疗相比获得了较理想的OS及TCP。但研究中出现3例5级不良反应，在分析病例后调整了筛选条件，使后续研究中避免了同类事件的发生。本研究存在样本量少、新技术应用不足等诸多欠缺，需进一步扩大样本量，减少病例间的差异；采用4D-CT及呼吸门控等技术，进一步提高治疗的精确性。

综上所述，SBRT是不可手术中央型NSCLC的良好治疗选择，但为了降低危及器官的严重不良反应发生率，应在病例选择、危及器官限量等方面进行详细分析及考量。

参考文献：

[2]郭卫东,奚晓丽,王庆霞.肺癌患者术中系统性淋巴结清除临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2019,26(13):959-962.

宋雪,王燕,孔诚,陈诚,江宁,赵丽君,罗燕红,何侠,朱军,朱向帜.中央型非小细胞肺癌体部立体定向放疗临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2020,27(07):549-553.