骨关节炎（osteoarthritis,OA）是一种关节退行性疾病，以关节软骨损伤的变性与破坏及骨骼过度增长为主要特点[1]。临床上，OA多表现为关节肿大、酸痛、僵硬以及活动受限等症状，可因天气改变而致病症的加剧。2019年全球约有3亿OA患者[2]，而我国2012年已约有3%的人患有OA[3]。目前临床治疗OA，西医多采用以口服止痛药、外用止痛剂等保守治疗为主，病情严重者可采用关节腔内注射给药、手术治疗等方式[4]。中医学中，OA可归属于“骨痹”范畴。中医治疗OA也以内服和外用药物为主要治疗方法。研究显示，外用中药可改善OA的临床症状，具有较好的应用前景[5]。目前，已有学者分析总结中药外用方治疗OA的研究[6,7]，但有关专利中药外用方治疗OA的用药规律未见报道。国家专利数据库收录了我国自1985年以来公布的全部专利信息，大部分专利中药方已经过实验或临床验证。本文采用数据挖掘的方法，探究专利数据库中外用中药方治疗OA的用药规律，以期为中药治疗OA提供参考，现将研究结果报告如下。

1、资料与方法

1.1资料数据来源

在国家知识产权局的专利检索及分析系统（http://pss-system.cnipa.gov.cn）中，以“骨关节炎”“中药”为关键词，检索从建库至2022年12月所有治疗OA的中药复方，再进一步筛选出使用方法为外用的中药复方。

1.2专利外用中药复方资料数据的筛选

纳入以下治疗OA的专利外用中药复方：（1）专利中药方使用说明中，明确提到用于治疗OA，且使用方法明确为外用，包括外敷、外涂、外搽、外洗、熏蒸、熨烫、离子导入、蜡疗等；（2）专利复方有明确的中药组成，包括中药提取物；（3）中药复方组成完全相同，但剂量、剂型不同的，仅纳入1项。（4）同一主方中，有加减变化的，纳入主方进行统计。

排除以下治疗OA的专利中药复方：（1）剂型仅有内服制剂；（2）中药复方中包含具有治疗OA作用的西药；（3）提取物来源不明；（4）仅使用单味药；（5）说明书中无明确疗效评分标准或评价标准。

1.3复方药物名称的规范化及录入

主要参考《中华人民共和国药典》[8]和《中药学》[9]，同时辅以《中华本草》[10]，对录入的中药名称进行规范化处理，如将“怀牛膝”规范为“牛膝”，将“元参”规范为“玄参”，且生熟品分开统计，如“制川乌”“生川乌”。

由两名研究者根据纳入与排除标准进行中药复方筛选，并将数据输入至Excel表中。交叉核对无误后，导入古今医案云平台“医案采集”模块，再进行“标准化”处理，最后加入分析池。

1.4统计学方法

使用古今医案云平台“医案大数据分析”中的“数据挖掘分析”模块，对分析池中的数据进行各项分析。分析内容包括中药使用频次统计、中药属性统计、关联规则分析、聚类分析、复杂网络分析及方剂识别。关联规则分析的原则为囊括最多配对药物，设置支持度≥0.1，置信度≥0.7；聚类分析时，采用欧式距离-最长距离法；复杂网络分析时，设置边权重>11。

2、结果

2.1中药使用频次统计

根据纳入与排除标准，删除重复中药复方后，共纳入治疗OA的外用中药复方专利72项，涉及药物284味，用药总频次为905次。单味药使用频次≥10次的中药有24味，频次居前4位的分别为牛膝、威灵仙、红花、当归，具体见表1。

表1治疗骨关节炎（OA）的专利外用中药复方药物的分布（频次≥10次）  

2.2药物的性味归经分析

治疗OA的专利外用中药复方中，其药物的四气五味及归经分析结果显示，药性以温（391次）、平（144次）为主；药味以辛（511次）、苦（371次）、甘（257次）为主；主要归肝经（501次），其次归脾经（302次）、肾经（279次）。结果见图1。

2.3药物的功效分类分析

治疗OA的专利外用中药复方药物的功效统计结果显示，药物主要可分为祛风除湿药（110次）、强筋骨药（83次）、补肝肾药（74次）、祛风止痛药（50次）、止痛药（37次）、通经络药（35次）、逐瘀通经药（33次）、温经止痛药（32次）。

2.4药物的聚类分析

对治疗OA专利外用中药复方药物中用药频次居前16位的药物进行聚类分析，得到3组聚类组合。聚类组合1为补肝肾、强筋骨类药物：骨碎补、续断、杜仲、牛膝；聚类组合2为活血温经通络类药物：红花、当归、透骨草、桂枝、白芷；聚类组合3为祛风除湿止痛类药物：威灵仙、乳香、独活、羌活、川芎、制川乌、制草乌。

图1治疗骨关节炎（OA）的专利外用中药复方药物的性味归经分布的雷达图  

2.5药物的关联规则分析

对纳入的治疗OA专利外用中药复方的药物进行关联规则分析，得到药物配伍关联规则12条，同现频次及支持度最高为川芎-牛膝、羌活-独活药对，具体结果见表2。

表2治疗骨关节炎（OA）的专利外用中药复方药物配伍的关联规则分析  

2.6药物的复杂网络分析

对治疗OA专利外用中药复方药物的复杂网络分析结果显示，外用方治疗OA的核心药物组成为威灵仙、牛膝、川芎、独活、羌活、红花、当归、乳香、没药，结果见图2。

图2治疗骨关节炎（OA）的专利外用中药复方的核心药物组成  

2.7方剂识别分析

使用方剂识别模块，输入核心药物组成（威灵仙、牛膝、川芎、独活、羌活、红花、当归、乳香、没药），结果显示治疗OA专利外用中药复方的核心药物组成与《活人方》中的祛风越痹酒有42.86%的相似度。

3、讨论

骨关节炎（OA）在中医学中可归属“骨痹”范畴，临床大多表现为肢体麻木无力、关节肿痛畸形、活动障碍等。中医药治疗OA方法多样，外治法有针灸、熏洗、推拿、针刀、膏药、离子导入等，因疗效显著、不良反应较少等优点，受到医患双方的青睐[11]。在中药外用方上，有单药、药对、复方等的应用。复方由多种药物配伍组成，可达到增效和减毒的作用。

3.1治疗OA专利外用中药复方药物的频次统计

由使用频次统计结果可知，牛膝、威灵仙、红花、当归使用频次均大于20次。牛膝，味苦、甘、酸，性平，归肝肾二经[9]。《本草汇言》云：“是皆足三阴风湿寒热之邪壅闭成痹之证，惟牛膝可以治之”[12]。可见牛膝可用于治疗风湿寒热之邪所致的痹证。马笃军等[13]的研究发现，牛膝醇提物能改善OA模型兔的炎症状态，改善关节粘连度，提高关节局部骨组织超微结构和增加骨密度。威灵仙，味辛、咸，性温，归膀胱经[9]。《本草汇言》云：“威灵仙主风湿痰饮之疾。治手足顽痹，……腰膝冷疼、胻踝酸痛等证，并皆治之”[12]，可见威灵仙能祛风除湿、通络止痛。高晶等[14]的研究发现，威灵仙可明显降低OA大鼠基质金属蛋白酶等因子的含量，促进透明质酸的分泌，使关节腔润滑，延缓软骨退变，保护关节软骨。红花，味辛，性温，归心、肝二经，能活血通经、祛瘀止痛，为行血和血之要药[9]，因此多用于因瘀滞血脉经络而引起的气血不和、经络不利之证。陈浩凡等[15]的研究发现，红花黄色素可减轻白细胞介素1β(IL-1β）诱导的OA关节软骨细胞的自噬、凋亡，提示红花黄色素具有抗体外骨关节炎软骨细胞损伤的作用。当归，味甘、辛，性温，归肝、心、脾三经[9]。《景岳全书》云当归：“佐之以补则补，故能养荣养血，补气生精。佐之以攻则通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘挛、瘫痪、燥、涩等证”[16]，可见当归具有补血活血、调经止痛、润燥滑肠等功效。徐翀等[17]的研究发现，当归多糖可有效降低IL-1β对软骨细胞的损伤，增加软骨细胞活性，抑制IL-1β引起的软骨降解，从而起到缓解患者症状的作用。

综上，治疗OA专利外用中药复方药物的频次统计结果提示，治疗OA可酌情选用牛膝、威灵仙、红花、当归等高频药物。

3.2治疗OA专利外用中药复方药物的性味归经分析

根据性味归经统计结果可知，温性药、平性药的使用频率较高。温属阳，温性药可祛寒补虚。平属阴，平性药多具有健脾、补虚之效。药性以辛味、苦味、甘味为主。辛主发散、行气，辛温则可发散风寒。苦主泄、主燥、主坚，苦温则燥湿。甘主补、主和、主缓，甘温可缓寒邪所致的拘挛疼痛[18]。归经频率居前3位的为肝经、脾经、肾经。《素问·上古天真论》[19]云女子“七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，云丈夫“七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极”，可见老年人多肝肾不足，而OA患者多为老年人。肝主筋，肝藏血；肾主骨，肾藏精。肝肾不足，则精血不足而致筋脉拘挛，发为痹病。肝主疏泄，脾主运化。肝气不疏，则脾失运化，若水湿停滞于肢体经络，则关节肿痛。孙艳秋等[20]认为，脾虚是OA的发病基础，提出从脾论治骨关节炎。

由以上分析可知，临床治疗OA可多选用辛温药及归肝脾肾三经的药物。

3.3治疗OA专利外用中药复方药物的功效归类及聚类分析

综合功效归类及聚类分析结果可知，祛风除湿止痛类药物最多，第二为补肝肾、强筋骨类药物，第三为活血温经通络类药物。《素问·痹论》记载，“风寒湿三气杂至，合而为痹”[19]，提示OA的外因多为风寒湿三邪侵袭人体。药物功效归类分析结果说明，治疗OA的专利外治方的治则遵循这一病因病机特点，结合聚类分析结果，提示临床治疗OA可选用威灵仙、乳香、独活、羌活、川芎、制川乌等祛风除湿止痛类药物。余庆阳等[21]认为，正虚是OA的内因，且多为肝肾不足，提出治疗OA当从虚而治，以滋补肝肾为主。根据聚类分析结果，可选用骨碎补、续断、杜仲、牛膝等补肝肾、强筋骨类药物。国医大师周仲瑛教授基于叶天士的络病理论，认为络脉痹阻为OA的病机关键，提出补虚充络、散滞通络的治疗原则[22]。根据聚类分析结果，可选用红花、当归、透骨草、桂枝、白芷等活血温经通络类药物。

综上，中药外用治疗OA应选用祛风除湿止痛、活血温经通络等药物以治其标，选用补肝肾、强筋骨类药物以治其本。

3.4治疗OA专利外用中药复方药物的关联规则及复杂网络分析

关联规则及复杂网络分析结果显示，核心药物组合为威灵仙、牛膝、川芎、独活、羌活、红花、当归、乳香、没药。由网络图分析可知，威灵仙为君药，《药品化义》记载威灵仙主治风、湿、痰壅滞经络中，导致痛风走注，骨节疼痛，或肿或麻木者[23]，可见其功效契合治疗OA。《本草汇言》云牛膝：“大抵牛膝之剂，功在去风活血，故腰膝骨痛与痛风在下者，多用之”[12]；《本草纲目》云川芎：“血中气药也”[24]。即牛膝主引血下行，配以血中气药川芎，可加强活血之功。乳香没药，相须为用，具有行气止痛、活血化瘀之功。红花配伍当归，不仅止痛，且能收“行血不峻猛，通经不伤正”之效。据报道，羌活-独活具有祛风除湿、温经散寒、通痹止痛等功效，为治疗OA的有效药对之一，两者相须为用，可增强药力，外用治疗OA疗效可靠[25]。

通过方剂识别分析发现，治疗OA专利外用中药复方的核心药物组成与《活人书》中的祛风越痹酒的药物组成的重合度最高。祛风越痹酒的药物组成为白术、当归、杜仲、牛膝、防风、苍术、川芎、羌活、红花、桂枝、威灵仙，主治风、寒、湿三气留滞经络血脉之中，以致肢体酸疼筋骨拘挛，久则半身不遂、麻木不仁等症，具有祛风寒湿、补肝脾肾、通经活络之功。

《骨关节炎临床药物治疗专家共识》[26]、《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[27]、《中成药治疗膝骨关节炎临床应用指南（2020年）》[28]、《骨关节炎病证结合诊疗指南》[29]等均指出，OA患者应尽早且全病程选择中草药外用疗法，但未说明使用何种方剂进行治疗，中成药则以推荐消痛贴膏、复方南星止痛膏居多。《骨关节炎病证结合诊疗指南》[29]中，对于骨关节炎热性疼痛患者则推荐使用芒硝、生大黄、牡丹皮、透骨草、海桐皮、威灵仙、细辛等药，以鸡蛋清配合新癀片外敷。与《中医骨伤科学》骨关节炎一节中采用桃红四物汤加伸筋草、透骨草煎汤熏洗治疗OA相比，本研究挖掘得到的核心处方不仅具有活血祛瘀之功，而且搭配祛风湿药后，增加了应用范围。方剂识别分析发现的祛风越痹酒方，目前有关此方的相关报道较少，有待后续进一步的系统研究验证，以进一步丰富OA的临床治疗用药。

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文章来源:陈全达,余阗,饶勤.国家专利数据库中骨关节炎外用方的用药规律探讨[J].广州中医药大学学报,2023,40(11):2930-2936.