新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)(简称新冠)是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引发的急性传染性疾病，可累及肺、下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、肾脏、胃肠道等多脏器[1]。COVID-19大流行是2020年至2022年严重的全球公共卫生问题之一。随传播性增强但致病性减弱的奥密克戎(Omicron)变异株的出现、疫苗的普及和防控经验的积累，中国于2022年11月中旬调整优化了COVID-19防控策略，随后奥密克戎株在中国大流行，2022年12月至2023年1月感染达高峰。

肾上腺皮质功能不全(adrenal insufficiency, AI)是一种由不同原因引起皮质醇分泌不足的慢性疾病。AI患者发生感染、住院率与病死率风险增加[2]。肾上腺危象(adrenal crisis, AC)是在AI基础上发生的急危重症，即使在接受规范糖皮质激素替代治疗的AI患者中，AC发生率达5～10/100人年，病死率 0.5/100人年[2]。感染是AC的主要诱因，因此应教育所有AI患者在感染初期出现症状时立即遵守“病期规则”(sick day rules)。既往新冠相关研究对于有糖尿病、肥胖、心血管疾病等基础疾病的患者关注较多，关于AI患者群体中COVID-19的流行特征和症状谱的报道较少，且对该基础疾病是否增加COVID-19患病率及严重程度的结论不一[3-4]。中国暂无AI患者的COVID-19临床特征及转归数据。本研究旨在总结AI合并COVID-19患者的临床特征及转归情况，分析影响转归的危险因素。

1、资料与方法

1.1 研究对象

纳入2022年12月1日至2022年12月31日在北京协和医院急诊或住院的所有存在AI基础疾病的COVID-19患者或疑似病例。通过北京协和医院电子病历系统收集患者的人口学特征、基线临床特征、新冠感染临床表现、实验室检查和治疗处理。于2023年2月28日至2023年3月6日通过电话随访收集患者COVID-19后的临床转归。

本研究通过中国医学科学院北京协和医院伦理委员会审批(伦理审批号：I-23PJ1662)。所有研究对象自愿或家属配合并签署知情同意书。

1.2 相关定义

AI的诊断标准为：清晨血清皮质醇≤3 μg/dL,或清晨血清皮质醇3～18 μg/dL且胰岛素低血糖试验血清皮质醇峰值≤18 μg/dL[5]。根据促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)水平，≥100 pg/mL者归入原发性肾上腺皮质功能不全(primary adrenal insufficiency, PAI)组，否则归入继发性肾上腺皮质功能不全(secondary adrenal insufficiency, SAI)组[5]。COVID-19应用《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》的诊断标准[6]。由于新冠高度流行时期医疗资源相对匮乏，并非所有患者均行核酸和(或)抗原的检测，根据流行病学史和临床表现纳入新冠疑似病例，应用《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》的诊断标准[7]。意识障碍严重程度应用创伤性脑损伤的Glasgow评分及分级[8]:13～15分为轻度意识障碍，9～12 分为中度意识障碍，≤8分为重度意识障碍。AC定义如下[2]:一般情况严重受损伴至少以下两种临床症状、体征或检查异常：低血压(收缩压<100 mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa)、恶心或呕吐、严重乏力、不明原因发热、嗜睡、低钠血症(≤132 mmol/L)或高钾血症、低血糖，且肠外给予糖皮质激素后临床症状改善。“长新冠”定义为在起病首月的急性症状后，COVID-19症状持续超过2个月[9]。

本研究中，“首日”指急诊第1天或住院期间发热或新冠抗原/核酸检测阳性第1天。糖皮质激素剂量均以氢化可的松计，换算当量如下：氢化可的松20 mg=泼尼松5 mg=泼尼松龙5 mg=甲泼尼龙4 mg。

1.3 统计学分析

应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，服从正态分布的连续变量用均值±标准差

表示，两组间比较使用独立样本t检验；不服从正态分布的连续变量用中位数和四分位数M(Q1,Q3)]表示，两组间比较使用Mann-WhitneyU检验；分类变量用例数(构成比)或例数/总人数(构成比)表示，两组间比较采用Fisher精确概率法。采用双侧检验、以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 基线特征

共纳入28例AI合并COVID-19感染的患者，PAI组4例(14.3%),SAI组24例(85.7%)。平均年龄(48.6±16.2)岁，女性13例(46.4%)。从诊断AI至本次COVID-19,中位病程8.0(2.1,19.8)年，最短7 d, 最长达33年。PAI组中病因包括双侧肾上腺切除术后(2例，50%)和先天性肾上腺皮质增生症(2例，50%)。SAI组中最常见病因为垂体腺瘤(10例，41.7%),其中8例患者曾行垂体腺瘤手术，4例术后联合放射治疗或γ刀治疗，2例患者曾发生垂体卒中。20例(71.4%)患者接受长期糖皮质激素基础替代治疗，剂量范围5～80 mg; 所有患者的中位激素替代剂量为10(0,20.0)mg氢化可的松。PAI和SAI组患者接受糖皮质激素基础替代比例相似，但PAI患者均口服氢化可的松，而SAI患者大多口服泼尼松。此外，17例(60.7%)患者同时行其他激素替代治疗。所有患者的AI病因谱及激素替代情况详见表1。

表1 患者的基线临床特征

2.2 新冠感染期间的临床表现和实验室指标

28例符合纳入标准的患者中，19例(67.9%)患者新冠病毒核酸或抗原检测阳性，为COVID-19确诊病例；9例(32.1%)患者为急诊或发热门诊COVID-19疑似病例，未检测新冠病毒核酸或抗原。

发生新冠感染后，27例(96.4%)患者出现发热，平均最高体温(39.3±0.96)℃,最高达42.0 ℃。22例(78.6%)患者病程中出现意识障碍，其中轻度意识障碍7例，中度意识障碍7例，重度意识障碍8例。意识障碍出现于发热和(或)新冠检测阳性前8 d～后5 d, 其中3例意识障碍在先，9例意识障碍在后，10例发生于同一天。

其他常见症状包括消化道症状(23例，82.1%)、其他神经系统症状(14例，50.0%),前者主要表现为纳差、恶心、呕吐、腹泻，后者包括麻木、局部抽搐或强直、大小便失禁、幻觉。超过1/3患者出现疲乏或肌肉无力(12例，42.9%)、咳嗽咳痰(11例，39.3%)和咽痛(11例，39.3%)。其他症状详见图1。

20例(71.4%)患者出现肾上腺危象(AC)。患者首日平均收缩压(103.6±22.8)mmHg, 12例(42.9%)患者出现低血压，在PAI和SAI组中均无显著差异。

图1 患者的急性期症状

患者实验室检查指标(表2)示电解质紊乱最常见，包括低钠血症18例(64.3%)、低氯血症13例(46.4%)、低钙血症9例(32.1%)、低钾血症6例(21.4%)、高钾血症1例(3.6%)。其次为血细胞数量异常，包括白细胞减少5例(17.9%),白细胞增多5例(17.9%),淋巴细胞减少8例(28.6%),中性粒细胞减少4例(14.3%),中性粒细胞增多5例(17.9%),嗜酸性粒细胞减少17例(60.7%),贫血8例(28.6%),血小板减少4例(14.3%),中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)中位数为3.7(2.1,8.5)。此外，分别有7例(25.0%)、2例(7.1%)患者出现急性肾损伤和低血糖。22例患者进行了凝血指标检测，其中13例(59.1%)凝血酶原时间(prothrombin time, PT)延长，8例(36.4%)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplasin time, APTT)延长，4例(18.2%)纤维蛋白原升高，15例(68.2%)D-二聚体升高。

2.3 新型冠状病毒感染后的激素替代

在18例有糖皮质激素基础替代治疗的院外新冠感染患者中，11例(61.1%)居家主动加量糖皮质激素，中位剂量倍数为2.0(1.0,3.4)倍。就诊首日糖皮质激素处理剂量范围30 mg～250 mg, 平均(119.3±56.8)mg(以氢化可的松计),出现意识障碍的患者糖皮质激素处理剂量更大(P<0.001)。23例(82.1%)患者静脉滴注氢化可的松，4例(14.3%)患者口服氢化可的松(其中2例维持基线剂量),1例(3.5%)患者口服泼尼松。此外，6例(21.4%)患者化验提示继发性甲状腺功能减退，故同时予左甲状腺素替代(3例)或加量(3例)。

2.4 新型冠状病毒感染后的临床转归

2例(7.1%)患者在院期间死亡，存活26例。在20例病程中出现不同程度意识障碍的患者中，14例患者于48小时内意识恢复，5例患者超过48小时恢复意识，1例患者无法准确回忆意识恢复时间。12/25例(48.0%)患者不适症状持续2月以上，在PAI和SAI组无显著差异，常见的长新冠症状为疲乏(9例，34.6%)、纳差(3例，11.5%),其他症状还包括头晕头痛、咳嗽、腹胀、发热和记忆力下降。糖皮质激素加量的24例患者中，12例(50%)于加量后3周内(最短2 d)恢复至基线激素剂量，3例(11.5%)随访时自行或遵嘱停用激素。

表2 患者的实验室指标

2.5 单因素分析

组间比较结果显示，患者出现重度意识障碍与年龄较大、糖皮质激素基础替代剂量较小显著相关(P<0.05)。发生AC的患者组糖皮质激素基础替代剂量较小、意识障碍发生比例较高、入院收缩压较低、血钠较低、低氯血症比例较高、嗜酸性粒细胞水平较低、血小板水平较低、APTT较长，差异有统计学意义(P<0.05)。患者入院收缩压较低、血肌酐较高、纤维蛋白原较高与其意识恢复延迟(大于48 h)风险增加显著相关(P<0.05)。此外，部分指标在两组间呈现一定差异，但并未达到传统的统计学显著性水平(P值介于0.05～0.1),详见表3～5所示。其余基线特征(包括AI病因分组、是否居家主动加量糖皮质激素、性别等)与意识障碍、AC无显著相关性。

表3 出现重度意识障碍的单因素分析

表4 发生肾上腺危象的单因素分析

表5 意识恢复时间的单因素分析

3、讨论

2022年12月至2023年1月中国经历COVID-19大流行，目前中国新冠疫情已基本结束，但仍存在疫情反弹的风险。既往新冠研究对特殊基础疾病群体关注较少，本研究为中国首个针对AI患者的COVID-19临床特征、转归及其影响因素的研究。

本研究显示，除常见的新冠症状如发热、呼吸道及消化道症状外，AI患者发生COVID-19后易出现意识障碍。在日本一项针对AC患者的研究中，仅29.7%出现意识障碍[10],远低于本研究结果，因而推测意识障碍高发可能与SARS-CoV-2损害中枢神经系统有关。有研究提示，出现神经系统表现的COVID-19患者住院时间较长、病死率较高、出院时后遗症风险高[11]。因此一旦AI患者出现COVID-19,应密切关注神经系统症状，并加强血压、肾功能及凝血功能监测。

本研究中，高达71.4% AI患者在COVID-19后出现AC,而国外对此报道很少，仅检索到3例AI患者在新冠感染后发生AC,其中2例无典型新冠症状，予加量糖皮质激素后均快速康复[12-13]。SARS-CoV-2对皮质醇分泌的影响十分复杂。来自英国的多中心研究发现[14],COVID-19组患者入院48 h内基线血皮质醇显著高于未感染组，且基线皮质醇>744 nmol/L组病死率更高。但另一项小样本COVID-19研究并未观察到上述皮质醇应激反应，相反，32% COVID-19患者出现急性AI(清晨皮质醇<300 nmol/L)[1]。由此推测，AI患者无法适应性分泌足量内源性皮质醇来对抗感染应激，造成AC高发。这也可解释本研究中，糖皮质激素基础替代剂量较小的AI患者发生COVID-19后，出现重度意识障碍和AC风险增加。因此医生应予AI患者合适剂量激素替代并提醒其遵嘱服药。

尽管国际上已颁布对AI患者COVID-19时类固醇激素使用的临床管理指南[15],但本研究中仍有1/3的患者在COVID-19后未遵循糖皮质激素“病期规则”。本研究中，是否主动加量糖皮质激素似乎并不影响临床转归，但这可能与研究样本量较小有关。中国对AI患者的“病期规则”教育有待进一步提高，内分泌科、神经外科等相关科室医生可采用标准化、结构化患者教育项目向患者强调和解释“病期规则”,加强其识别处理紧急情况的能力。

本研究的局限性在于，本轮新冠大流行时间较短，研究样本量较小，SAI、PAI组间比较可能存在假阴性结果，为避免可能的影响因素缺失而未进行多因素Logistic分析。本研究于诊治水平较高的三级医院开展，就诊患者病情往往较重，纳入的患者可能存在选择偏倚，高估意识障碍和AC发生率。电话收集患者的临床转归时可能存在信息偏倚。长新冠相关症状难以准确界定，如疲乏、纳差等不排除由于糖皮质激素替代不足造成。

综上所述，AI合并COVID-19患者发生意识障碍、AC的比例较高，患者对糖皮质激素“病期规则”意识不足。糖皮质激素基础替代剂量小、入院收缩压低与发生重度意识障碍及AC相关。目前中国新冠感染处于零星散发水平，临床医生仍须加强AI患者教育，对COVID-19的AI患者予以密切关注并及时治疗，以降低AC的发生和死亡风险。

参考文献:

[6]新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[J].中国医药,2023,18:161-166.

[7]新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)[J].中国医药,2022,17:481-487.

基金资助:中央高水平医院临床科研业务费资助(2022-PUMCH-A-156); 国家重点研发计划常见多发病防治研究专项(2022YFC2505300,子课题:2022YFC2505304);

文章来源:周翔,许轶婧,刘艺文,等.肾上腺皮质功能不全合并COVID-19患者的临床转归及影响因素[J].基础医学与临床,2024,44(09):1290-1297.