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病毒感染诱导线粒体损伤在T细胞衰老中作用的研究进展

2024-05-24 198 上传者：管理员

摘要：衰老是机体代谢过程中的一个必然阶段，免疫系统也受衰老影响，其中T细胞的变化最明显。线粒体功能障碍是引起细胞衰老的重要原因之一。近年的研究发现，病毒感染可通过诱导线粒体损伤改变宿主代谢，引起机体发生免疫衰老。该文旨在综述病毒感染诱导线粒体损伤在T细胞衰老中的作用及机制研究进展，从线粒体功能、病毒感染对线粒体功能的影响以及线粒体损伤与T细胞衰老的关系等方面进行了阐述。

关键词：
T细胞
免疫衰老
病毒感染
线粒体损伤
细胞衰老
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细胞衰老通常以细胞周期停滞为特征，伴随着细胞表型和分泌状态的变化。其中，免疫衰老特指各种免疫细胞产生衰老现象，常常引起机体对入侵病原体的免疫反应能力减弱，促使免疫细胞对特异性抗原识别能力丧失和免疫记忆功能降低。与固有免疫相比，免疫衰老对适应性免疫的影响相对更大。适应性免疫T细胞更容易受衰老影响而产生功能损伤。T细胞介导细胞免疫，可识别特异性抗原，直接杀伤被感染的细胞，并促进包括巨噬细胞在内的固有免疫细胞的成熟和激活。T细胞活化后，其胞内能量代谢模式会进行调整，以适应免疫反应各个阶段变化的能量需求。年龄相关的T细胞衰老起始于胸腺退化导致的初始T细胞生成减少及活化障碍。

线粒体是细胞的“能量工厂”,线粒体功能障碍是引起细胞衰老的重要原因。近年研究发现，病毒感染可通过诱导线粒体损伤改变宿主代谢，引起机体发生免疫衰老。本文拟从线粒体功能、病毒与线粒体的相互作用、线粒体损伤造成的T细胞衰老等方面，对病毒感染诱导线粒体损伤及其在T细胞衰老中的作用进行归纳。

1、线粒体的基本功能

线粒体是一种存在于几乎所有真核细胞胞质的细胞器，其主要功能是以三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的形式产生能量供给细胞代谢使用。近年来，人们也发现了线粒体的许多新功能。如线粒体参与细胞自噬、钙离子稳态、免疫应答、信号转导和细胞凋亡等过程[1]。

在线粒体代谢过程中，线粒体是一种动态变化的细胞器，通过一组发动蛋白相关鸟苷三磷酸酶介导线粒体的分裂/融合，维持线粒体代谢平衡。线粒体融合是一种重要的细胞过程，促进线粒体片段合并，并介导线粒体DNA、蛋白质和代谢物的交换。在哺乳动物细胞中，融合介导蛋白(包括线粒体融合蛋白1/2和视神经萎缩症蛋白1等)的丢失可引起线粒体形态的改变。如通过基因敲除和RNA干扰技术删除线粒体调控蛋白，可导致线粒体功能丧失和破裂。另外，线粒体还可以通过线粒体分裂来分解受损的线粒体，将其分解成更小的碎片。目前发现的重要线粒体因子包括线粒体分裂因子、线粒体分裂蛋白1、线粒体动力蛋白49和线粒体动力蛋白51等，这些蛋白位于线粒体膜上作为发动蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1, Drp1)的配体，将Drp1招募到线粒体并调节线粒体分裂，维持线粒体的正常功能[2]。有研究发现，在长期的进化过程中，病毒已经进化出一些特异的途径，通过影响线粒体代谢来促进其在细胞内的存活，这些病原体可通过介导线粒体诱导的细胞死亡，传播或逃避宿主免疫[3]。

2、病毒感染对线粒体功能的影响

2. 1病毒感染与宿主细胞代谢

病毒感染宿主细胞后，会重塑细胞代谢途径，从而提高病毒在细胞中的增殖效率。病毒为活细胞内寄生并以复制方式进行增殖的非细胞性微生物。病毒进入宿主细胞后，可调节细胞信号活化和线粒体等细胞器代谢，用以促进自身的生存和复制，如病毒可通过调节脂肪酸向线粒体的运输和β氧化等方式影响病毒的复制[4]。在正常状态下，线粒体通过氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)产生ATP为细胞提供能量。但有研究结果显示，HCV、登革病毒(dengue virus, DENV)、寨卡病毒(zika virus)和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)等病毒感染可以重塑细胞代谢，增强线粒体脂肪酸氧化，用以提供病毒复制所需的能量[4,5,6]。在HCV感染过程中，病毒引起细胞代谢的改变，即糖酵解代谢增强，三羧酸循环和有氧氧化磷酸化降低。这可能会在感染后的几天或几周内迅速使细胞产生Warburg效应，即在有氧情况下主要依赖糖酵解途径供能[7,8,9]。最新研究发现，HCV感染6 d后，线粒体呼吸链复合体的一些关键成分表达下调，其中包括线粒体信使RNA编码的复合体Ⅰ亚基MT-ND1、MT-ND3、MT-ND4、MT-ND4L和复合体Ⅳ亚基MT-CO2[10]。此外，在HCV感染的CD8+T细胞活化周期中，MT-ND、环氧化酶和F0/F1ATP合成酶水平下调[11,12],从而通过改变线粒体呼吸链复合体的表达，引起OXPHOS水平降低[13]。在DENV感染过程中，病毒可诱导葡萄糖转运蛋白1和己糖激酶2的上调，促进线粒体非依赖的糖酵解过程。相反，如果抑制糖酵解途径，则可显著降低DENV的RNA合成和感染性病毒颗粒的产生，DENV可以通过改变细胞糖酵解/氧化磷酸化模式来促进自身的复制[14]。此外，寨卡病毒可对宿主细胞的代谢进行重编程，在不同的代谢途径中调节细胞状态，促进自我复制[15,16,17,18]。HIV在CD4+T细胞中复制，同样可导致细胞从氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢变化，从而促进HIV的反转录、基因整合和病毒粒子的产生。

2. 2病毒感染与线粒体信号蛋白

病毒与宿主线粒体之间存在复杂的相互作用，这一过程涉及对宿主线粒体信号蛋白的调控。如P32作为线粒体相关蛋白，参与胞浆蛋白向细胞核的转运。而在腺病毒感染细胞后，会与P32发生作用并将病毒携带到细胞核，从而增加其在宿主细胞中存活和繁殖的机会。同样，人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)感染时，可通过诱导IFN非依赖性的抗病毒作用的蛋白Viperin表达促进自身复制。此外，HCMV编码的抗凋亡蛋白vMIA可以与Viperin相互作用，导致Viperin从内质网定位至线粒体。在线粒体中，Viperin与线粒体的功能蛋白相互作用，从而破坏脂肪酸的氧化以减少ATP的生成。这种变化可以抑制细胞的肌动蛋白骨架重构，进而增强病毒的感染能力[19]。病毒还可以将线粒体集中在病毒复制区域附近，以满足病毒复制过程的能量需求。如HBV编码的X蛋白通过p38 MAPK介导的动力蛋白激活，引起微管介导的线粒体聚集[20]。HCV非结构蛋白4A可与线粒体发生相互作用，从而改变其在细胞内的分布[21]。同时，病毒可阻断线粒体凋亡介质的释放，抑制线粒体介导的细胞凋亡的发生[22]。此外，一些病毒为了增加存活的机会，采取了破坏宿主细胞线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)的策略。由于线粒体在抗病毒免疫中起着重要的能量支持作用，免疫细胞中的mtDNA损伤有助于逃避抗病毒免疫反应[23]。如EB病毒编码的Zta蛋白与线粒体单链DNA结合蛋白相互作用，导致mtDNA复制减少，病毒DNA复制增强[24]。同样，HCV感染可诱导宿主线粒体活性氧(reactive oxygen species, ROS)和N2O介导的mtDNA损伤[25,26]。

3、线粒体损伤与T细胞衰老的关系

线粒体损伤和功能障碍参与多种疾病的发生，也是细胞衰老进程中的重要调节因素。衰老细胞的线粒体损伤包括线粒体数量下降、线粒体生物发生障碍、线粒体功能障碍(如ATP生成和线粒体呼吸链受损)等。研究发现，虽然老年人T细胞拥有更丰富的线粒体蛋白，但是氧化磷酸化水平却受到了抑制。这可能是由于细胞自噬功能降低，导致损伤线粒体不能被有效清除的结果[27]。由于线粒体是产生、传递和响应ROS和钙释放的信号枢纽[28,29],这些信号通路在衰老T细胞中也处于失调状态[30]。

3. 1 CD4+T细胞衰老与线粒体损伤

研究发现，T细胞衰老和线粒体损伤存在紧密相关性。一方面，衰老T细胞存在线粒体功能障碍，这种改变可能损害初始T细胞活化和分化增殖。衰老T细胞的一个重要表型改变是初始T细胞比例减少。此外，辅助T细胞和细胞毒性T细胞的活化能力都随着年龄的增长而降低。线粒体的呼吸功能随着细胞衰老而下降，这种氧化磷酸化功能的降低与多种因素相关，包括呼吸酶复合体活性降低、线粒体膜电位的降低和质子泄漏的增加等[31]。这种电子传输链功能的损伤最终导致ATP产生减少。而如果初始T细胞激活过程中没有足够的能量支撑，可能导致信号应答降低和生物合成抑制，从而损害T细胞的分化增殖和免疫应答。另一方面，T细胞功能性衰老引起线粒体损伤增加[32],线粒体功能在维持T细胞的正常功能中发挥重要作用，线粒体功能障碍被认为是T细胞衰老的重要原因。如用低剂量鱼藤酮诱导线粒体呼吸链复合体Ⅰ损伤，即可导致CD4+T细胞产生衰老特征[33]。

3. 2 CD8+T细胞衰老与线粒体损伤

T细胞的线粒体功能障碍可由多种机制诱导细胞衰老的发生，这些过程涉及线粒体基因突变、表观遗传学改变、转录水平调控及转录后蛋白修饰等[34]。如线粒体可通过促进糖酵解过程激活磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B-叉头样转录因子通路，最终导致T细胞衰老和异常的炎症反应[35,36]。这个过程涉及线粒体丙酮酸载体1基因的突变，进一步导致细胞氧化磷酸化抑制和糖酵解增加，促使T细胞异常炎性反应的发生[37]。另据报道，CD8+T细胞衰老与线粒体ROS增加存在相关性，而在体外使用ROS去除剂则可预防CD8+T细胞端粒缩短等衰老特征[38]。另外，线粒体的质量控制机制是维持线粒体功能的一个重要因素，其过程主要包括线粒体的发生和损伤线粒体的降解。人CD4+T细胞与CD8+T细胞对衰老的敏感性不同。在病毒感染条件下，CD8+T细胞更快地获得衰老表型[39],尤其是终末期效应分化T细胞(terminally differentiated effeetor memory T cell, TEMRA, CD45RA+CCR7-)细胞亚群可表达更多的衰老表型[40],衰老速度更快。T细胞衰老的特征性改变是CD28和CD27等共刺激分子表达缺失，而杀伤细胞凝集素样受体亚家族G1和CD57等终末分化分子表达增加[41,42]。研究发现，这种差异就是由线粒体质量控制调控的。在病毒感染后，CD8+T细胞的线粒体更新过程受到抑制，这导致了CD4+TEMRA细胞的线粒体质量显著高于CD8+TEMRA细胞[33]。因此，线粒体损伤在T细胞衰老过程中发挥重要作用，降低线粒体损伤可能成为对抗T细胞衰老的重要手段。

4、小结与展望

总之，慢性病毒感染持续抗原刺激过程中，线粒体功能失调伴随着衰老T细胞的积累，引起T细胞产生衰老表型，抑制T细胞相关免疫应答。病毒感染可通过诱导线粒体氧化磷酸化抑制、信号蛋白失能、mtDNA破坏及改变线粒体的发生和降解等方式，导致线粒体的功能障碍。这种线粒体功能的异常限制了T细胞活化增殖，促进了T细胞衰老的发生，造成免疫应答紊乱和抗病毒免疫抑制。值得注意的是，尽管线粒体代谢与病毒感染相关的T细胞衰老密切相关，但是病毒如何靶向线粒体以及病毒利用线粒体介导的细胞代谢诱导T细胞衰老及维持感染等过程和机制依然有待探究。

基金资助:国家自然科学基金(81870414);

文章来源:熊君,王晓艳,周云,等.病毒感染诱导线粒体损伤在T细胞衰老中作用的研究进展[J].现代免疫学,2024,44(03):270-274.