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ACAT1和MTNR1B基因多态性与非酒精性脂肪性肝病易感性的关系

2024-04-24 7 上传者：管理员

摘要：目的本研究拟探讨乙酰辅酶A乙酰转移酶1(ACAT1)和褪黑激素受体1B(MTNR1B)基因多态性与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病易感性的关系。方法本研究共纳入2020年12月—2022年6月就诊于青岛市市立医院的健康体检者164例、NAFLD患者228例。采用PCR及测序的方法对ACAT1 rs1044925、rs1157651和MTNR1B rs10830963基因多态性进行基因分型，并采集空腹静脉血进行生化检测。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验；计数资料两组间比较采用χ2检验。结果 ACAT1 rs1044925、rs1157651和MTNR1B rs10830963基因型分布在NAFLD及健康对照组间无统计学差异(P值均>0.05),ACAT1 rs1044925 AA基因型携带者的LDL水平明显高于C等位基因携带者(Z=-2.08,P=0.04),MTNR1B rs10830963 G等位基因携带者空腹血糖水平明显高于CC基因型携带者(Z=-3.01,P<0.01)。结论 ACAT1 rs1044925、rs1157651和MTNR1B rs10830963多态性与NAFLD易感性无明显相关，ACAT1 rs1044925和MTNR1B rs10830963位点分别与LDL和空腹血糖水平有关。

关键词：
NAFLD
乙酰CoA C-乙酰转移酶
受体
褪黑激素
非酒精性脂肪性肝病
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肝脏是维持人体内脂质和糖代谢稳态的重要器官，肝代谢异常可诱导非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生，并可能进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌[1,2,3]。肝脏脂质积累一方面增加活性氧的产生，从而导致肝组织损伤和炎症[4,5]，另一方面NAFLD中游离脂肪酸的增加可能引发肝脏胰岛素抵抗[6,7]。NAFLD不仅仅局限于肝脏病变，更是一种与机体整体代谢密切相关的疾病，且与遗传因素密切相关[8,9]。

乙酰辅酶A乙酰转移酶（acetyl-CoA acetyltransferase,ACAT）基因与脂质代谢密切相关，其编码两种同工酶，即ACAT1和ACAT2，其通过将游离胆固醇转化为胆固醇酯在胆固醇稳态中发挥重要作用[10]。多项研究表明，ACAT1基因多态性可调节血清脂质浓度，与高血脂[11]、冠脉粥样硬化[12]、肥胖[13]等代谢相关疾病密切相关。而目前尚无ACAT1基因多态性与NAFLD的相关性研究。褪黑激素受体1B(melatonin receptor 1B,MTNR1B）基因编码褪黑激素受体，褪黑激素是一种控制生物节律的激素。褪黑激素分泌或生物钟基因表达的破坏可能促进炎症或癌症的发展，因此可能与多种疾病（如阿尔茨海默病、肝病）有关[14,15]。遗传学研究[16,17,18]表明，MTNR1B基因的变异是影响2型糖尿病（T2DM）病理生理的因素之一，其中单核苷酸多态性rs10830963表现出最强的相关性。鉴于NAFLD与T2DM具有相同的代谢危险因素（遗传因素、胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖和生活方式等）[19]。因此rs10830963与NAFLD的相关性需在人群内进行研究。

本文拟在山东青岛地区汉族人群中探讨NAFLD易感性与ACAT1 rs1044925、rs1157651和MTNR1B rs10830963的相关性，旨在丰富NAFLD遗传易感性因素，为NAFLD的个体化预防和治疗奠定理论基础。

1、资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年12月—2022年6月就诊于青岛市市立医院的NAFLD患者，根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新）》[20]，采用超声诊断的方法，纳入NAFLD(228例）患者，同时排除糖尿病，乙型、丙型肝炎等，自身免疫性肝病，药物性肝病等其他可能导致脂肪肝的疾病，并除外每周饮酒量>140 g者。本研究纳入的NAFLD患者均未被诊断为糖尿病。由体检中心随机收集健康体检人群作为对照组。两组均为长期生活于青岛地区的汉族人群，无血缘关系。

1.2 数据采集

通过问卷调查收集参与者信息，如年龄、性别、病史等。测量身高、体质量计算体质量指数（BMI）。所有受试者，抽取空腹静脉血4 mL，用于核酸提取和检测血液相关指标（青岛市市立医院检验科）。

1.3基因分型

采用全血DNA提取试剂盒（博淼生物科技有限公司，北京）提取基因组DNA。采用PCR结合测序的方法对3个多态性位点进行检测（rs1044925、rs1157651、rs10830963）。流程参见参考文献[21]，引物见表1。

表1 FTO基因引物序列

1.4 统计学方法

统计学分析均采用SPSS 25.0软件进行。符合正态分布的计量资料采用描述，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料采用M(P25～P75）描述，两组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验；计数资料两组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

共纳入志愿者392例，其中NAFLD患者228例，健康对照164例，对两组基本信息进行比较，两组间年龄、BMI、ALT、AST、GGT、ALP、FPG、TG及HDL差异均具有统计学意义（P值均<0.05）（表2）。

2.2 H-W平衡

对照组中3种多态性的基因型分布均符合H-W平衡：rs1044925（χ2=0.891,P=0.345）、rs1157651（χ2=0.016,P=0.900）和rs10830963（χ2=0.964,P=0.326）。

2.3 基因型分布

ACAT1 rs1044925具有AA、AC、CC3种基因型，rs1157651具有GG、GC、CC 3种基因型，MTNR1B rs10830963具有GG、GC、CC 3种基因型。NAFLD和对照组基因型比较，分布差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表3）。

2.4 不同等位基因携带基本信息及生化指标比较

对rs1044925、rs1157651、rs10830963不同等位基因携带者生化指标进行比较（表4～6）。ACAT1 rs1044925 AA基因型携带者的LDL水平明显高于C等位基因携带者（P<0.05）（表4）。而ACAT1 rs1157651各指标间比较均无明显差异（P值均>0.05）（表5）。MTNR1B rs10830963 G等位基因携带者FPG水平明显高于CC基因型携带者（P<0.05）（表6）。

表3 rs1044925、rs1157651、rs10830963基因型分布

表2 两组一般临床资料及相关指标比较

表4 ACAT1 rs1044925不同等位基因携带生化指标比较

表5 ACAT1 rs1157651不同等位基因携带生化指标比较

表6 MTNR1B rs10830963不同等位基因携带生化指标比较

3、讨论

大量研究表明NAFLD的易感性与基因多态性有关，本文探索了山东青岛地区392例受试者的3个多态性位点（ACAT1 rs1044925、rs1157651和MTNR1B rs10830963）与NAFLD易感性的相关性。

ACAT1是一种参与胆固醇酯形成的酶，在胆固醇稳态中起重要作用[22]，胆固醇是动物细胞中一种重要的脂质分子。然而，过多的胆固醇在肝脏或血液中积累（高胆固醇血症）可导致肝脏脂肪变性和动脉粥样硬化等病理后果[23]。由于NAFLD可以被认为是代谢综合征的肝脏表现，因此它与高脂血症密切相关，肝游离胆固醇的积累和肝脏胆固醇稳态的破坏与NAFLD的发病机制密切相关[24,25]。ACAT1将胆固醇转化为胆固醇酯，储存在吞噬细胞细胞质中的脂滴中，经中性胆固醇水解酶水解释放胆固醇外排[22]。脂质代谢相关基因的遗传变异可能影响相应蛋白的表达水平，从而导致脂质代谢异常，进而影响NAFLD的发生发展。本研究首次探讨了ACAT1rs1044925、rs1157651基因型分布与NAFLD易感性的相关性，然而并未发现有统计学差异（P值均>0.05）。然而ACAT1 rs1044925 AA基因型携带者LDL水平明显高于C等位基因携带者，这与李琴等[26]的研究结果相一致。Wu等[27]报道ACAT1 rs1044925 C等位基因携带者在高脂血症患者血清中HDL-C水平较高。尽管ACAT1 rs1044925与血脂水平的研究结论不完全一致，但均表明AA基因型携带是血脂异常的危险因素。

鉴于MTNR1B基因的变异是T2DM重要危险因素，其中单核苷酸多态性rs10830963相关性研究最多，也表现出强相关性[16,17,18]。褪黑素可以通过降低内质网应激和其表达提高肝胰岛素抵抗和肝脂肪变性[28]。胰岛素抵抗与NAFLD之间的密切关系通过空腹游离脂肪酸水平升高和胰岛素给药后脂肪分解抑制减弱得到证实，这与肝脏脂肪浸润程度密切相关[29]。已有文献[30]证明褪黑激素抑制胰岛素分泌，这种抑制作用在rs10830963 C/G多态性的G等位基因的携带者中更为明显。本研究未发现MTNR1B rs10830963基因型分布在NAFLD组和健康对照组中的差异（P值均>0.05）。而MTNR1B rs10830963 G等位基因携带者FPG水平明显高于CC基因型携带者（P<0.05）。本研究人群均为山东青岛地区NAFLD及正常人群，均无糖尿病史。尽管未发现该位点与NAFLD的相关性，然而该结果表明，MTNR1B rs10830963 G等位基因携带是T2DM的危险因素。

本研究筛选了3个多态性位点（ACAT1 rs1044925、rs1157651和MTNR1B rs10830963），尽管均未发现NAFLD易感性位点，然而，ACAT1 rs1044925和MTNR1B rs10830963位点分别与LDL和PFG水平有关。因此本研究仍对NAFLD易感基因的筛选工作以及糖尿病易感因素的筛选做出了一定贡献。此外，本研究存在一定的局限性。首先，本研究仅纳入青岛地区汉族人群，该结果具有地域种族局限性。其次，本研究未纳入NAFLD合并T2DM人群，后续将补充相关研究，进一步探索MTNR1B rs10830963位点的作用。

伦理学声明：本研究遵守国家所有相关法规、机构政策和赫尔辛基宣言，并于2017年10月11日经由青岛市市立医院伦理委员会审批，批号：2017临审字第20号（快）。所纳入患者均签署知情同意书。

参考文献:

[9]吴车敏,张从玉,徐慧丽,等.我国非酒精性脂肪性肝病的流行病学研究和诊断现状分析[J].中国医药导报, 2023, 20(11):158-161.

[20]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)[J].临床肝胆病杂志, 2018, 34(5):947-957.

[26]李琴,白怀,范平,等.正常中国人及内源性高甘油三酯血症患者酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶基因多态性的研究[J].中华医学遗传学杂志,2008, 25(2):206-210.

基金资助:国家自然科学基金(32171277)~~;

文章来源:马磊,胡欣欣,赵波,等.ACAT1和MTNR1B基因多态性与非酒精性脂肪性肝病易感性的关系[J].临床肝胆病杂志,2024,40(04):700-705.