肝外胆管狭窄是由各种原因引起的肝外胆汁引流系统异常从而造成胆汁向十二指肠排泌受阻。造成胆管狭窄的原因众多，成人最主要的病因为各种原发或继发的恶性肿瘤，如胆管癌（cholangiocarcinoma,CCA）和胰腺癌（pancreatic cancer,PC)[1]；其他非肿瘤性的病因包括Ig G4相关硬化性胆管炎（Ig G4-related sclerosing cholangitis,ISC）、原发硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）、慢性胰腺炎、胆管炎及医源性狭窄等。肝外胆管恶性狭窄（malignant bile duct stenosis,MBDS）如CCA，早期多无症状，确诊后5年生存率仅为7%～20%[2]，最有效的方法是早期发现并行根治性切除术，而胆管良性狭窄（benign bile duct stenosis,BBDS），如ISC对于激素治疗效果良好。但是目前对于肝外胆管狭窄的良恶性鉴别诊断仍然是一项难题，约20%的胆管狭窄在术前全面评估后仍无法明确其性质[3],15%～24%的疑似MBDS在手术切除后病理诊断为良性病变[4]。本文就MBDS诊断进展进行综述，以期为制订临床诊疗方案提供完整的思路。

1、无创检查

1.1 血清学指标

肝外胆管狭窄最常见的临床症状是黄疸，血清总胆红素（TBil）反映黄疸的严重程度，研究[5]发现恶性狭窄黄疸程度较良性狭窄重，TBil>100µmol/L诊断MBDS的灵敏度和特异度分别为76.06%和57.14%。CA19-9和CEA水平在多种消化道肿瘤中升高，是鉴别胆管狭窄良恶性的主要血清肿瘤标志物，CEA与CA19-9相比，特异度相似（78%vs 75%），但灵敏度较差（50%vs 80%)[6,7]，因此目前CA19-9在临床中更常用。部分Lewis血型阴性的MBDS患者血清CA19-9可出现检测阴性；此外，在BBDS引起的胆汁淤积患者中也可见CA19-9升高。有鉴于此，有学者综合血清CA19-9、TBil以及两者的比值建立预测模型，发现其鉴别诊断PC、CCA与良性壶腹周围疾病受试者工作特征曲线下面积（AUC）可达0.91，其预测效能优于单项指标[8]。在恶性狭窄中，PC与CCA的治疗方法及预后不尽相同，但两者的鉴别仍然存在困难。Muttillo等[9]基于血清学及影像学建立无创预测模型，CRP>10 mg/dL、CA19-9>230 U/mL、主胰管直径>3 mm与PC显著相关，三者联合鉴别诊断PC与CCA的AUC为0.74。

ISC是Ig G4相关疾病累及胆管的表现，多表现为胆管壁增厚、胆管狭窄继而引起梗阻性黄疸、瘙痒、腹痛、消瘦等症状。组织学表现为大量淋巴细胞、Ig G4阳性浆细胞浸润，席纹状纤维化，闭塞性静脉炎。74%～88%的ISC患者血清Ig G4水平升高（>1.35 g/L），因此，血清Ig G4明显升高则有助于MBDS与ISC的鉴别诊断。但是约10%的ISC患者血清Ig G4水平正常[10]，约15%CCA、10%PSC和5%健康人群中亦可见IgG4的升高[11]。

近年来运用代谢组学技术发现胆汁、血液中的肿瘤代谢产物、核酸、mi RNA等表达升高与MBDS相关，其机理可能是肿瘤微环境中释放的这些物质促进MBDS早期进展[12]。Macias等[13]应用质谱分析法分析血清脂质及氨基酸，如卵磷脂、神经酰胺等，建立的代谢组学模型鉴别PC与CCA的AUC为0.888。Le Large等[14]基于蛋白组学发现，血栓反应蛋白-2(THBS2）在PC与CCA中明显高于健康对照组，THBS2联合CA19-9鉴别恶性和良性胆胰疾病的AUC高达0.952。收集胆汁、血液进行相应指标的检测有望为MBDS的早期诊断提供新的思路，但进一步的临床应用还有待大规模的样本验证[2]。

1.2 腹部超声

普通腹部超声可以检测到狭窄部位以上的胆管扩张，从而间接推测梗阻部位，另外胆管周围器官的肿块和肿大淋巴结也有助于MBDS的定性诊断。但由于肠道气体的存在，超声在分辨早期MBDS时仍存在不足，目前多作为体检筛查手段使用。

1.3 CT

薄层增强CT可以清晰显示胆管壁，评估周围血管、淋巴结及腹腔远处浸润转移情况，并且可以通过影像特征鉴别良恶性狭窄。MBDS多表现为胆管截断征、管壁不规则增厚、门静脉期高强化及不规则软组织肿块影。Wang等[4]联合增强CT和MRCP影像学特征构建评分模型，该评分模型预测MBDS的灵敏度为73.5%，特异度为85.9%。此外，借助多平面重建胆管系统及其周围结构可以评估胆管壁的纵向累及范围，从而为不同的根治性手术切除方式提供依据。增强CT评估肿瘤纵向范围的准确性为56.3%～74.1%，评估门静脉和肝动脉侵犯的准确性分别为94.6%～96.4%和76.8%～92.9%，预测R0切除的准确性为70.5%～80.4%[15]。总体而言，CT能够在较短时间内迅速获得大量数据，但不能用于孕妇、肾功能严重损害以及对比剂过敏的患者。

1.4 MRI/MRCP

MRCP作为一种无创检查方法，可以显示胆管总体解剖结构及胆管梗阻范围。Shabanikia等[16]发现上游胆管扩张、胆管截断等特征诊断MBDS的灵敏度分别为100%和95.7%，当伴有长度超过11.5 mm或壁厚超过2.75 mm时，狭窄恶性可能显著升高。另外一项研究[17]基于MRCP图像特征及血清学指标，最终纳入肝内胆管直径、胆囊大小、直接胆红素和CA19-9水平建立预测模型，在验证集中诊断的灵敏度、特异度及准确性分别为89.7%、70.5%及83.7%。对比增强MRI被视为是增强CT的替代方案，尤其对于碘造影剂过敏的患者。在评估胆管病变范围、血管侵犯及肝外胆管癌可切除性方面，增强MRI结合MRCP的准确性与增强CT结合胆管造影相当[15]。

2、侵入性检查

2.1 逆行性胰胆管造影术（ERCP)

目前单纯诊断性的ERCP已经很大程度上被MRCP所取代，但对于严重胆道梗阻亟需引流治疗的患者，ERCP仍然具有重要的临床价值。大多数MBDS患者通过ERCP支架置入，可以有效缓解梗阻性黄疸程度，为患者赢得宝贵的新辅助化疗时间，提高患者的生活质量并延长生存期。ERCP胆道细胞刷检发现恶性细胞可以作为诊断的金标准，虽然其特异度很高，但灵敏度较低。Navaneethan等[18]对比了ERCP刷检与直接活检钳胆道活检，刷检细胞学灵敏度为45%，特异度为99%，活检灵敏度为48.1%，特异度为99.2%，两种方法结合后灵敏度仅提高至59.4%。

Kobayashi等[19]发现造影时显示的胆管狭窄长度、TBil水平、白细胞计数与刷检灵敏度相关。同时，该研究根据TBil水平分层研究，TBil在20 mg/dL以下时，刷检灵敏度与TBil水平呈正相关；而当其高于20 mg/dL时，灵敏度反而下降。究其原因可能与严重黄疸时细胞变性严重有关，提示严重黄疸且又高度怀疑MBDS者，对于细胞学的解读应该更加谨慎。另外，刷检灵敏度低与取样细胞数较少也有关系，胆汁抽吸结合刷检可以提高样本中的细胞含量，与单独刷检相比，此方法将灵敏度由66.7%提高至84.3%[20]。新型技术如内镜刮板能明显提高标本中的细胞数，从而提高诊断灵敏度。使用内镜刮板的过程与传统刷检几乎相同，因此其在技术上简单、快速，但是这种刮板装置尚未在全球范围内普及[21]。刷检取样的次数也是影响诊断灵敏度的因素，目前最普遍使用的刷检次数为10次，一项随机对照临床研究[3]发现，30次的刷检明显优于10次并且不增加相关并发症的发生率。

近年来，为了提高ERCP诊断MBDS的灵敏度，新的生物标志物及检测技术如原位荧光免疫杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）、突变分析（mutation profiling,MP）、下一代测序（next-generation sequencing,NGS）等逐渐用于临床。FISH技术可以检测3、7、11号染色体的非整倍性及某些染色体区域的增加或缺失，而MP和NGS可以检测胆管癌相关基因突变，这些分子生物学手段在一定程度上克服了刷检细胞学数量不足的限制，有助于检测出常规细胞学漏诊的MBDS。结合细胞学、MP和FISH三者可将灵敏度提高至73%[22]。Singhi等[23]基于胆管癌中28个突变、扩增或者缺失的基因构建高敏感度靶向NGS检测面板（BiliSeq),BiliSeq将刷检细胞学的灵敏度由35%提高至77%。此外，BiliSeq能够检出胆管癌的治疗靶点基因，指导临床化疗方案，如ERBB2扩增的胆管癌患者，可以使用曲妥珠单抗治疗。MARS1甲硫酰基tRNA合成酶1(methionyl-tRNA synthetase 1,MARS1）作为参与翻译起始步骤的物质，在多种肿瘤中表达升高，Jang等[24]利用MARS1对胆管狭窄细胞学标本进行免疫荧光染色，该染色方法诊断MBDS的灵敏度和特异度分别为98.1%和96.1%。进一步的多中心前瞻性研究[25]显示MARS1染色诊断MBDS的灵敏度和特异度均高于传统巴氏染色。

2.2 胆管内超声（IDUS)

IDUS通过ERCP的工作通道，将超声探头置于胆管内，近距离观察胆管结构，进行IDUS时不必行十二指肠乳头括约肌切开，因此IDUS具有操作简单和侵入性小的优点，其与ERCP同期进行能明显提高胆管狭窄的诊断准确率。MBDS的IDUS图像特征包括：低回声肿块、管壁结构破坏、偏心性增厚、病变侵及周围组织与胆管周围淋巴结肿大（图1）。IDUS鉴别胆管狭窄良恶性的准确性高达91%，优于超声内镜（EUS）。此外，在恶性狭窄中，IDUS对胆管癌的诊断准确性最高，其次是胰腺癌、胆囊癌及壶腹癌[26]。对于肝外胆管癌，IDUS还可以观察到伴行门静脉的侵犯情况[27]。IDUS对于胆管癌的T分期较EUS更准确，在早期胆管癌中的T分期准确性优于晚期，但是由于IDUS的探测深度仅为2 cm左右，其在周围淋巴结的检测及胰腺癌的T分期中灵敏度较低[26],IDUS不仅能通过图像特征来鉴别狭窄的良恶性，还可以引导活检，Kim等[28]发现，IDUS引导活检诊断准确率高于ERCP透视下引导活检（90.8%vs 76.9%），尤其是对于那些无明显肿块的浸润型狭窄。

图1 肝外胆管恶性狭窄的IDUS表现   

2.3 超声内镜（EUS)

EUS可以近距离显示远端胆管及壶腹周围结构，还可引导细针穿刺（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration,EUS-FNA）对可疑肿块型病变组织进行活检。MBDS的EUS图像特征包括边缘不规则的低回声肿块、胆管壁不规则增厚、胆管壁正常结构消失、周围组织浸润（图2）。胰头肿块、胆管壁增厚（≥3 mm）与恶性狭窄呈正相关，其灵敏度分别为88%和79%，特异度分别为100%和79%[29]。此外，EUS可以发现一些CT/MRI检测不出的病因，因此被广泛推荐用于早期无症状或不明原因胆管扩张患者的病因筛查[30]。

图2 肝外胆管恶性狭窄的EUS表现  

EUS在评估胰腺癌T分期方面优于CT扫描，目前尚缺乏EUS对胆管癌T分期的大样本数据，但一项针对CCA的研究[31]发现，EUS对于淋巴结的检出较CT/MRI更灵敏，EUS能够识别出86%患者的区域淋巴结（regional lymph nodes,RLN），而CT/MRI仅能识别出47%(P<0.001），同时，EUS-FNA可以实时对RLN进行活检，恶性RLN的检出不仅有利于肿瘤的诊断和分期，还有利于选择合适的治疗方案。

EUS-FNA诊断MBDS的总体灵敏度高于ERCP刷检，按肿块大小分为两组进行对比，当肿块<1.5 cm时，两种方法的准确率无显著性差异，当肿块≥1.5 cm时，EUS-FNA的准确率明显优于ERCP刷检（95.8%vs 61.9%)[32]；当肿块>4 cm时，单独EUS-FNA的诊断准确性与EUS-FNA结合ERCP刷检无差异[33]。除此之外，EUS-FNA诊断远端MBDS的灵敏度高于近端[34]。由此可见，EUS-FNA更适用于肿块型及狭窄位于远端的MBDS鉴别诊断。

2.4 经口胆道镜（POCS)

直视胆道镜为那些经过ERCP及EUS检查后仍不明确的胆管狭窄患者提供了有效的手段。自2006年首次报道了Spyglass系统以来，直视胆道镜的内镜视野和图片清晰度不断提高。胆道镜下恶性狭窄多表现为：扩张屈曲的血管，结节或息肉状肿物，胆管表面绒毛或乳头状不规则突起，溃疡性肿块，浸润性生长等[35,36]（图3）。此外，利用胆道镜还可以进行光动力和射频消融等治疗，尤其是对于MBDS，射频消融术可以延长支架通畅时间及总体生存期。

胆道镜最大的优势在于直视狭窄部位，精准取活检。但目前尚缺乏统一的直视胆道镜下诊断MBDS的适应证、诊断标准和分型。Lee等[37]通过对比研究发现，肝外近端胆管狭窄采用ERCP联合POCS引导活检，远端胆管狭窄采用ERCP联合EUS-FNA，两者诊断准确性分别高达93.6%和96.3%，提示不同的部位可能需要采用个体化的诊断策略以提高诊断效能。

图3 肝外胆管恶性狭窄的POCS表现   

3、人工智能（AI)

利用AI分析医学图像，在MBDS的早期诊断、预测转移及预后方面显示出良好的应用前景。AI的图像分析方法主要包括两种：机器学习及深度学习。影像组学提取并定量化分析超声/CT/MRI/PET中病灶区域的图像特征，常与机器学习相结合[38]。MBDS在出现症状时多已发展至晚期，早期诊断并治疗能明显改善预后，Yao等[39]提取肝外胆管癌患者的术前T1、T2和弥散加权成像的影像学特征，其影像组学模型预测肝外胆管癌分化程度和淋巴结转移的AUC分别为0.89和0.90。影像组学特征还被证实与肿瘤的生物学行为如微血管浸润、神经侵犯、Ki-67水平等有关，这些生物学行为在一定程度上决定了胆管癌的预后[40,41]。

胆道镜图像结合AI在MBDS鉴别诊断中的应用已成为目前该领域的研究热点[42]。胆道镜下观察到胆道异常征象包括狭窄、乳头状突起、异常血管、溃疡、疤痕、明显的凹陷和黏膜粗糙等。对临床信息不知情的医生基于这些征象能够达到约70%的诊断准确率[43]。然而，这些异常征象并不能完全区分胆管良恶性狭窄。通过卷积神经网络技术进一步处理直视胆道镜图像，区分狭窄的良恶性特征，尝试开发更具解释性的深度学习模型，以提高直视胆道镜对于MBDS的鉴别诊断[44]。依靠这个思路进行研究发现，使用AI通过鉴别胆管内乳头状突起建立模型，该模型诊断MBDS的灵敏度和特异度分别为99.7%和97.1%[45]；通过检测胆管内异常血管的诊断模型灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为99.3%、99.4%、99.6%和98.7%[46]。

4、CCA和PC的鉴别诊断

如前所述，CCA和PC是引起MBDS最常见的两种疾病。引起MBDS的胰腺肿瘤常位于胰头或者胰腺钩突等部位，因此PC多累及胆总管远端。早期PC患者症状轻微，患者往往因为无痛性黄疸、消化不良、腹部不适和/或体质量减轻而就诊。若影像学检查怀疑存在胰腺肿物造成的肝外胆管狭窄，建议首选基于EUS的组织取样和快速现场评估技术以提高诊断性能。CCA所致胆道梗阻多位于肝门部胆管和近端胆总管，患者多有右上腹疼痛和胆汁淤积的临床表现。早期确诊CCA仍然具有一定的难度，除了MRCP等影像学检查外，基于ERCP的多模态组织取样（细胞刷检、IDUS和POCS引导下活检等）并结合FISH、MP和NGS等技术有望提高诊断的灵敏度[1]。

5、总结

迄今为止，针对MBDS的鉴别诊断尚缺乏兼具足够灵敏度和特异度的检测技术，因此其临床早诊早治仍然任重而道远。寻找新型血清标志物，并联合影像学特征等无创技术有望提高MBDS鉴别诊断的准确性。利用内镜诊治技术引导组织活检，开展FISH、MP、NGS及活检细胞分子生物学标志物的检测，有望进一步提高诊断的灵敏度。基于人工智能开发影像组学及深度学习模型，为MBDS的诊断开辟了一条全新的道路，也使本已迅猛发展的内镜诊治技术如虎添翼。相信未来经过大规模样本数据验证，综合各种技术建立的预测模型可为MBDS的早期诊断提供完整的临床思路。

基金资助:湖北省基金面上项目(2021CFB401);湖北省卫生健康委面上项目(WJ2023M014)~~;

文章来源:孟春艳,王菁,王波.肝外胆管恶性狭窄的鉴别诊断[J].临床肝胆病杂志,2024,40(04):844-849.