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人工神经网络模型分析抗结核药物性肝损伤危险因素

2024-04-25 6 上传者：管理员

摘要：目的探讨与抗结核药物性肝损伤相关的危险因素，减少肝损伤的发生。方法 2019年随机抽取呼伦贝尔市第二人民医院治疗的158例肺结核患者，采用现况研究方法分析性别、年龄、民族、BMI分级、平均睡眠、以肉或奶食为主、是否使用一线药物、户籍类型、婚姻状况、文化程度及职业等因素对抗结核药物性肝损伤发生的影响，将全部研究对象随机分为训练样本和测试样本，利用训练样本筛选出对抗结核药物性肝损伤危险因素，构建人工神经网络诊断模型，用ROC曲线下面积、灵敏度及特异度评价其诊断性能。结果年龄段及平均睡眠时间是肺结核患者肝损伤发生的独立危险因素，人工神经网络模型重要性预测显示，年龄是抗结核药物性肝损伤的主要危险因素。人工神经网络模型训练组预测正确率为63.1%，测试组预测正确率为53.2%，人工神经网络模型的ROC曲线下面积为0.681。结论年龄和平均睡眠时间是抗结核药物性肝损伤的高危因素。

关键词：
公共卫生
慢性传染性疾病
抗结核药物
皮肤损害
肝损伤
肺结核
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肺结核(tuberculosis,TB)作为慢性传染性疾病，亦是全球性重大公共卫生问题，对人的身体健康造成极大的危害[1]。结核病一般需要长达6～8个月的治疗，且2HRZE/4HR方案是目前肺结核的一线治疗方案[2]。但抗结核药物长期服用易出现肝毒性、皮肤损害、胃肠道失调和神经系统病变等毒副作用，其中肝脏损害的发生率最高，也是我国药物性肝损伤常见原因之一[3]，多种抗结核药物联合治疗其发生风险更高[4]。抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis druginduced liver injury,ADLI)的发病率在各国间存在差异，在我国ADLI的发病率在8%～30%[5]。ADLI的发生与患者的肝功能状况及肝自身基因的特殊性密切相关，而抗结核药物及其代谢物会对肝细胞产生直接的毒害效应，以及肝对结核病药物及其代谢物产生的特殊的免疫效应[6]。总的来说，ADLI的发生机制比较复杂，已知的有以下几点[7]：①非免疫机制。破坏细胞结构、干扰细胞代谢、介导炎症反应、细胞内基因和/或核酸变化等。②免疫机制。激活肝脏内T或NK细胞免疫性信号通路。

使用抗结核药物除会对肝脏造成伤害之外，在治疗时还存在增加药物性肝损伤风险的危险因素。近年发现老年人、酗酒、肝脏基础疾病、营养不良、治疗前肝功能基线水平升高、HIV感染等是ADLI的危险因素，会使其发生风险增加。ADLI的出现不但使患者经济负担加重，还使其治疗进展缓慢乃至威胁生命，有些患者必须停止对结核病的治疗，这样不仅会降低疗效，也会提高产生耐药性结核病的概率[8]。ADLI的风险因素较多，目前有关报告大多集中在性别、年龄、酗酒、合并病毒性肝炎及营养不良等方面，职业、婚姻状况和睡眠时间报告比较少见。人工神经网络是由大量神经元和其之间的链接构成，其构建构思来源于人的大脑神经网[9]，模拟大脑自动学习的过程，根据训练集输入输出数据之间潜在的规律，用新的输入数据来推算输出结果，具有较好的非线性拟合能力。由于其独特的结构和信息处理能力，已被广泛应用到科学、工程等领域，近年来在生物医学中的应用也在逐步发展，通过对已有患者数据的学习和训练，掌握事物本质，从而判断新输入的数据，对疾病进行辅助分析。本文对呼伦贝尔地区ADLI发生的危险因素进行探讨，对了解呼伦贝尔地区ADLI的现状提供理论依据，也为预防和治疗ADLI提供新的思路和方法。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019年在呼伦贝尔市第二人民医院确诊并接受治疗的肺结核患者，住院前检查肝功能均无肝损伤发生。

1.2诊断标准

肺结核的诊断：肺结核诊断标准依据《WS 288-2017肺结核诊断》[10]标准执行。ADLI的诊断：严格遵守中华医学会结核病学分会提出的《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》[11]中的诊断标准。

1.3选取标准

纳入标准：肺结核确诊患者；在呼伦贝尔市第二人民医院接受直接督导短程化疗(DOTS)的肺结核患者，使用标准化初治治疗方案，在加强期都使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(HRZE)；临床资料完整且知情同意，自主参与意愿且具有持续追踪能力的肺结核患者。排除标准：在治疗过程中，由于并非造成肝脏损害的因素而改变治疗计划的患者(例如：首次药物敏感性测试显示耐药、菌种鉴定为NTM、出现其他不良反应而改变治疗计划的患者)；合并恶性肿瘤或其他脏器严重疾病者；妊娠或哺乳妇女；临床资料不全或未在该院完成全部治疗者；患者使用结核药前已发生肝损伤。

1.4研究方法

采用现况研究的方法，并利用问卷对肺结核患者进行当面调查，收集患者的基本信息、基础疾病(包括基础肝病、高血压、糖尿病、肺外结核病)和化验指标(如血清ALT、ALP、AST及总胆红素)等基线数据。另外，所有患者均需随访追踪其发生肝损伤的情况，并记录患者对治疗的依从性，药物治疗方案的变化，药物不良反应，服药3～4周后出现肝脏损害的患者为肝损伤组，无肝脏损害的患者为非肝损伤组。

1.5质量控制

在数据输入、整理和分析的过程中使用两人输入两人更正的方式，对所有收集到的原始资料展开输入和校对，确保数据的可靠、完整、准确；运用适当的统计手段对资料进行分析，以确保资料的正确性与可靠性。

1.6统计学方法

利用EXCEL 2016构建数据库，并运用SPSS 26.0软件对数据进行分析。计数资料以率[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验；相关危险因素分析采用神经网络模型，对于变量入选模型，其检验水准为α=0.05，排除变量的检验水准为α=0.10，对入选变量的调整OR值和95%CI进行计算，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1研究对象基本信息

共纳入158例肺结核患者，以用药后是否发生肝损伤分为肝损伤组和非肝损伤组，肝损伤组71例，非肝损伤组87例。将性别、民族、婚姻状况(婚姻状况不详者不参与分析)、户籍类型、文化程度(文化程度不详者不参与分析)、职业及是否使用一线药物归纳为肺结核患者的基本信息，输出结果显示，性别、民族、婚姻状况、户籍类型、文化程度、职业和是否使用一线药物在两组的分布差异均无统计学意义(P>0.05)，平均睡眠时间、年龄与用药后出现肝损伤具有相关性(P<0.05)，而BMI、肉或奶食为主的影响差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2人工神经网络模型的建立

为防止RBF人工神经网络过度拟合，我们以7∶3的比例把建模患者随机分成了两组，一组是训练组，另一组是测试组，其中训练组是111例，测试组是47例，测试组是用于对模型拟合的监测。把单因素结果中有统计学差异的变量，作为人工神经网络的输入层单元节点，把CR-GNB感染作为输出层单元节点，利用Softmax建立起一个结构为{22-3-2}的RBF人工神经网络模型，见图1。训练组预测正确率为63.1%，测试组预测正确率为53.2%，见表2。根据其重要性从大到小的顺序，对用药后肝功能异常的影响分别是年龄、平均睡眠时间，见表3。

2.3预测模型的评价

区分度是指模型将未来发病风险高和低的患者区分开来的能力，受试者工作特征曲线下面积(AUC)是一个常见的模型区分性指标，AUC越大，模型的区分性就越强。当AUC<0.5该模型被视为没有区分度，当0.5≤AUC<0.7该模型被视为有较差的区分度，当0.7≤AUC<0.80认为模型区分度中等，当0.8≤AUC<0.9认为模型区分度较高，当0.9≤AUC时认为模型区分度非常高。本研究建立的人工神经网络模型的ROC曲线见图2，且AUC=0.681，则认为该模型具有区分能力。

表1两组患者基本信息比较[n(%)]

表2人工神经网络训练组和测试组预测结果(n)

表3人工神经网络模型中自变量重要性排序

图1用药后肝功能异常人工神经网络结构图

图2用药后肝功能损伤人工神经网络模型ROC曲线

3、讨论

ADLI在临床上很常见，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等都是一类具有较强的肝脏毒性的药物，抗结核药物引起的肝脏损伤的原因比较复杂，不论何种原因，最后都会对肝脏细胞产生两个后果：①扰乱肝脏的代谢，从而引起肝脏中的胆汁淤积，以及肝脏中的脂肪变性和坏死。②对肝细胞进行毒性损伤，从而损伤肝细胞，并最后引起肝细胞的损伤或坏死[12]。所以，明确影响ADLI发生的因素，对于结核病的治疗具有重大的现实意义。

本研究从上述因素入手，研究结果显示年龄、平均睡眠时间是ADLI危险因素，而性别、民族、职业、婚姻状况、文化程度、是否使用一线药物、以肉或奶食为主、BMI以及户籍类型在本研究中并无明显统计学意义；人工神经网络模型预测结果则显示年龄的重要性高于平均睡眠时间[13,14]。而对于其他一些危险因素，需要进一步研究。

有学者也做过相似的分析[15]，包括性别、年龄、BMI、治疗方案，其结果显示，女性、有肝病史、有饮酒史，以及营养不良为ADLI的风险因子，这主要是因为其研究的时间段比较短，入选的患者都有完全的随访数据。本文与其结果相差较大，造成此现象首先可能是由于临床医师对ADLI比较重视，饮食习惯、身体基础状况等是常见的引起ADLI的高风险因素，所以，在制定结核病的治疗方案时，一般都会优先考虑使用具有较低肝脏毒性的药物，采取小剂量的治疗方式，并联合使用多种保肝药物等，从而减少ADLI的发生。其次，本研究持续的时间比较长，所纳入的患者大多没有完整的随访数据，而且结核病治疗通常需要6～8个月的过程，因此对患者在出院后肝脏功能的变化并不十分清楚，这也是导致本研究的结论与其结论存在一定差别的因素。

本研究显示年龄是用药后出现肝脏损伤的独立危险因素，对造成这种情况的具体原因进行分析，可能与老年人的身体老化，其生理功能衰退、药物代谢减慢[16]、肝脏再生功能也受到影响[17]有关，除此之外，这还与老年人常伴有其他多种疾病，同时还会服用其他药物有一定的关系。也有可能是由于老年人的免疫功能降低，导致了其分泌的促炎因子增多[18]，与老年患者的肠道内部屏障受损，肠道的渗透性增高，促炎因子在血液中的渗透作用也随之增强有关[17]。

此外，单因素分析与神经网络模型还显示平均睡眠时间也可能是影响ADLI发生的危险因素。近年来国内外研究认为可能是由于睡眠剥夺(sleep deprivation,SD)加重了LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤，且SD抑制褪黑素(melatonin,MT)的分泌也可能是其潜在机制之一[19]。提示在急性肝脏损害患者中，要注意其睡眠问题，MT可能在睡眠不足方面为临床治疗失眠所致的急性肝脏损害提供新思路。对ADLI发生发展的机制进行进一步的探讨，为ADLI的预防和治疗开辟了新的途径。

综上所述，ADLI是一个严重的问题，其对于结核病患者的治疗有很大的影响，找到原因并采取相应的防范措施，是减少ADLI的关键。抗结核治疗前应仔细询问患者病史及生活习惯(如睡眠时间)，对患者进行评价，确定其是否会出现ADLI，慎重使用抗结核病的药物，要进行严密的监控(如对患者的肝脏进行周期性的监测，观察患者肝脏的动态变化)，以便能够及时地了解到ADLI以及损伤的范围，做到早发现、早治疗，对避免或减少ADLI，保证结核患者能够全程治疗，提高治愈率，减少耐药结核病的发生以及早日消灭结核病具有重要意义。

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