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上皮性卵巢癌对铂类药物化疗敏感性预测标志物的研究进展

2023-06-28 78 上传者：管理员

摘要：卵巢癌的早期发病具有隐匿性，约60%～70%的妇女就诊时，病情已发展至晚期，即便采取相关治疗措施，复发率仍高达70%。有研究指出，Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者在接受手术与化疗后，5年生存率约80%～95%,然而Ⅲ～Ⅳ期患者5年生存率约20%～30%,预后非常差。上皮性卵巢癌(EOC)是卵巢癌的常见类型，在卵巢癌中占比高达60%～70%。

关键词：
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卵巢癌的早期发病具有隐匿性，约60%～70%的妇女就诊时，病情已发展至晚期，即便采取相关治疗措施，复发率仍高达70%[1]。有研究[2]指出，Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者在接受手术与化疗后，5年生存率约80%～95%,然而Ⅲ～Ⅳ期患者5年生存率约20%～30%,预后非常差。上皮性卵巢癌(EOC)是卵巢癌的常见类型，在卵巢癌中占比高达60%～70%[3]。

1、外泌体蛋白预测EOC患者铂类药物化疗敏感性的可行性

外泌体即各类细胞产生的囊泡，含有脂质、核酸及蛋白质等多种参与细胞信号传导的媒介，对机体生理活动、病理活动有较大影响，耐药癌细胞源性外泌体能够使其内容物转运至敏感细胞，诱导或者加强癌细胞的耐药性[7]。外泌体蛋白参与耐药的机制可能如下：外泌体内的p糖蛋白(P-gp)能够转运化疗药物分子，导致癌细胞中的累积药物浓度减少，影响疗效[8]。Goebel等[9]认为，P-gp在细胞培养中对多种抗癌药物赋予了耐药性，通过了解其转运机制和抑制剂结合位点的特点，有利于研发有效的转运蛋白抑制剂，为癌症治疗提供依据。曲慧[10]发现，P-gp在EOC组织内呈过表达，对EOC的诊断和预后评估有一定价值，这表明P-gp表达与EOC之间存在密切关联。韩立等[11]研究显示，丹皮酚可能通过对P-gp功能进行抑制，逆转卵巢癌SKOV3/DDP细胞的耐药。这进一步证实P-gp与EOC耐药的产生有关，通过抑制其表达，能够改善耐药。另有研究[12]指出外泌体内膜联蛋白A2(ANXA2)在卵巢癌组织内可见高表达，它能够促进肿瘤细胞外泌体的分泌，引起细胞中铂类药物的转移，下调药物浓度，导致耐药。Lasorsa等[13]研究发现，铜离子转运蛋白与铂类药物的化疗敏感性相关，具体机制还有待进一步探讨。由此可见，外泌体蛋白与EOC患者病情相关，且会影响铂类药物的化疗敏感性，其可能对这类药物的化疗敏感性具有预测价值。

2、miRNA预测EOC患者铂类药物化疗敏感性的可行性

miRNA与肿瘤疾病发生、进展密切相关，它能对pre-mRNA表达进行调控，从而对单个蛋白质以及影响生物过程的蛋白质组表达进行调控，参与细胞的生长、凋亡及分化过程[14]。miRNA能通过序列特异性方式，结合于靶mRNA分子，二者互补，将mRNA翻译路径阻断，或者引起mRNA降解。有研究[15]表明miRNA表达失调与恶性肿瘤发生有关，其包括能发挥促癌作用的miRNA,也包括发挥抑癌作用的miRNA,在癌细胞增殖、转移过程中具有调控作用。近年来，已有报道将卵巢癌发病机制与miRNA表达联系起来，发现多种miRNA异常表达与卵巢癌发病相关[16]。

穆卫红等[17]发现，卵巢癌组织中miR-141-3p表达增高，可增强细胞对顺铂的耐药性，而下调miR-141-3p表达，能提升顺铂耐药株的化疗敏感性。丁照黎等[18]指出，高表达的miRNA-145能使卵巢癌细胞对顺铂治疗的敏感性提升，作用机制可能与其对P-gp蛋白的抑制作用及对多药耐药基因1的下调作用有关，提示miRNA-145表达水平增高对卵巢癌的治疗有益。李艳等[19]发现，miR-214-3p在卵巢癌顺铂敏感细胞OV2008内的表达较顺铂耐药细胞C13K内的表达增高，当miR-214-3p呈高水平表达时，早期生长反应因子1(EGR1)在mRNA的表达相应增高，miR-214-3p可能通过调节下游靶点蛋白EGR1,参与卵巢癌的顺铂耐药。Jin等[20]研究指出，miR-210-3p在卵巢癌中可发挥抑制肿瘤的作用，其能靶向E2F转录因子3,从而影响癌细胞对顺铂治疗的敏感性，miR-210-3p有望成为纠正顺铂化疗耐药的新靶点。Khajehnoori等[21]研究发现，因受启动子超甲基化的影响，EOC组织内miR-148a、miR-152表达下调，而DNA甲基转移酶(DNMT1)对DNA甲基化的维持具有重要作用，同时也是miR-148a、miR-152的重要靶标，其表达增高与癌细胞内抑癌基因表达沉默相关，通过对DNMT1表达进行抑制，能够促进miR-148a和miR-152的重新表达，促使卵巢癌耐药细胞株对顺铂化疗再次敏感。Chen等[22]指出，miR-137对卵巢癌的OVCAR3细胞凋亡具有促进作用，其能导致卵巢肿瘤细胞内髓细胞白血病1基因表达下调，从而介导顺铂的促细胞凋亡作用。通过检测EOC相关miRNA的表达，可能对铂类药物治疗敏感性进行预测。

3、CSCs预测EOC患者铂类药物化疗敏感性的可行性

CSCs理论指出，肿瘤细胞存在异质性，这类细胞内存在少量类似于干细胞的细胞，对肿瘤进展具有调控作用[23]。CSCs具备DNA复制和自我更新能力，采用常规化疗方案，并不能将细胞内CSCs完全清除，一旦CSCs残存再生，则会在肿瘤环境内组建癌组织，增加肿瘤复发和耐药风险。因此，CSCs在肿瘤进展、耐药中有重要调控作用。

卵巢癌干细胞标记物包括CD133、CD24、CD117、乙醛脱氢酶1(ALDH1)及上皮细胞黏附分子(EpCAM)等。CD133可通过对磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路(PI3K/Akt)进行诱导，影响癌症患者的化疗耐药性[24]。Mi等[25]研究指出，CD133可能是将药物传送至卵巢CSCs的靶点，可通过靶向CD133+卵巢CSCs,对卵巢癌生长进行抑制，CD133-sa-nps可能是治疗该病的一个靶点。CD24在EOC组织样本内呈过表达，且与肿瘤分期存在相关性，CD24(+)亚群具备较强的耐化疗性和致瘤性[26]。CD117在多类肿瘤中呈过表达，并且伴有化疗耐药的特征，它可能通过β-连环链蛋白(β-catenin)/T细胞因子(TCF)及PI3K/Akt通路介导耐药[27]。ALDH1在EOC组织中呈高表达，ALDH1A1亚群活性越强，则卵巢癌细胞的化疗耐药性越强，通过对ALDH1A1活性进行抑制，能提升卵巢癌细胞化疗敏感性，作用机制可能与其下调药物转运蛋白表达有关[28]。EpCAM是化疗耐药的危险因素之一，在沉默EpCAM基因表达后，可下调PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的表达，EpCAM可能通过介导PI3K/Akt/mTOR通路，在卵巢癌化疗耐药中发挥作用，有望成为预测EOC患者化疗耐药的预测因子[29]。

4、信号传导和转录因子预测EOC患者铂类药物化疗敏感性的可行性

信号传导和转录因子与肿瘤细胞增殖、凋亡存在密切关联，研究[30]发现，核转录因子kB(NF-κB)、转化生长因子β(TGF-β)、PI3K及Akt等信号通路与卵巢癌发生、进展有关。程国华等[31]研究提示，着丝粒蛋白-A可通过将PI3K/Akt/NF-κB通路激活，促进卵巢进展。通过抑制着丝粒蛋白-A表达，可能对卵巢癌治疗有益。陈秋生等[32]研究发现，抗氧化剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)能够对NF-κB活化和表达进行抑制，从而提升癌细胞对顺铂化疗的敏感性，这表明NF-κB通路激活与癌细胞对顺铂耐药性增强有关，利用PDTC抑制相关通路，则可提升治疗敏感性。葛顺娜等[33]发现，外源性硫化氢可将EGFR/PI3K/Akt通路激活，增强卵巢癌的SKOV3细胞侵袭性，促进其增殖，致卵巢癌细胞株对顺铂耐药。这表明EGFR/PI3K/Akt通路的激活会增强顺铂耐药，该通路的抑制剂可能成为EOC治疗的新靶点。杨昱红等[34]研究则显示，Akt抑制剂能促进耐药相关蛋白表达下调，从而增强卵巢癌细胞对顺铂敏感性，杀伤或杀死耐药细胞。Li等[35]研究发现，二酰基甘油激酶α(DGKα)活性与顺铂耐药有关，它可介导卵巢癌细胞的顺铂抗性，通过进一步分析发现，DGKα能将转录因子c-JUN激活，导致wee1表达增强，通过抑制DGKα表达，能使卵巢癌对顺铂敏感性提升，DGKα-c- jun - wee1通路能介导卵巢癌的顺铂耐药。Liu等[36]发现，卵巢癌组织中PTPRZ1呈低表达，PTPRZ1表达上调，能促进卵巢癌的顺铂敏感性增强，其可能通过将PI3K/AKT/mTOR信号路径阻断，对顺铂耐药性进行抑制。上述相关因子有望成为预测EOC细胞对铂类药物敏感性的指标。

5、DNA损伤修复调控指标预测EOC患者铂类药物化疗敏感性的可行性

顺铂等化疗药物的应用主要通过促进细胞内DNA受损，引起细胞毒性作用，在DNA受损修复机制增强的情况下，则会导致化疗作用减弱，诱发耐药。夏念等[37]发现，G蛋白γ亚基4(GNG4)表达与卵巢癌顺铂耐药相关，通过抑制其表达，能使卵巢癌的A2780/DDP细胞对顺铂化疗敏感性提升，作用机制可能与其对顺铂介导的DNA受损相关。表明GNG4表达对卵巢癌患者的DNA损伤修复具有调控作用，且能通过对其的调控，影响顺铂敏感性。雷静等[38]指出，长链非编码RNA(lncRNA)C2-AS1在卵巢癌组织内存在异常表达，其低水平表达可导致预后变差，它能影响卵巢癌组织的DNA错配修复过程，从而对该病预后产生影响。但目前关于lncRNA-C2-AS1表达与顺铂敏感性之间关系尚未完全明确，有望成为新的研究方向。马倩等[39]研究显示，通过对DNA损伤修复分子进行干扰，能提升铂类药物的治疗敏感性，而Ku86则能对DNA双链断裂进行修复，通过抑制Ku86表达，能促使与DNA损伤修复相关的分子(例如拓扑异构酶Ⅰ、COP9信号复合体的第5种成分)表达下调，影响卵巢癌化疗敏感性，以Ku86为靶标对患者进行治疗，可能对提升治疗敏感性有益。Francois等[40]发现，在DNA复制应激过程中，复制蛋白A是影响卵巢癌细胞株对顺铂耐药的决定因素，复制蛋白A耗竭对卵巢癌治疗存在重要意义。上述研究显示，DNA损伤修复的相关调控指标与卵巢癌的铂类药物治疗敏感性有关，有望成为预测化疗敏感和耐药情况的因子。

6、小结与展望

EOC患者的铂类药物耐药机制非常复杂，通常是多种因素、多种基因共同作用的结果。本研究主要分析了外泌体蛋白、miRNA、CSCs、信号传导及转录因子及DNA相关调控指标预测EOC铂类药物耐药的可行性，进一步揭示了相关基因、蛋白等与EOC耐药之间的关系，能为后续干预提供依据，有望对临床治疗进行指导。在日后的研究中还需进一步明确EOC耐药的相关分子机制，为该病治疗提供更多新靶点。

参考文献：

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[10]曲慧.P-gp､Topo､Topoa在上皮性卵巢癌中的表达水平及其与预后的关系[J].中国妇幼保健,2018,33(16):3794-3797.

[11]韩立,郭晓娟,陈重,等.丹皮酚逆转卵巢癌SKOV3/DDP细胞多药耐药性的机制[J].药学学报,2018.53(9):1511-1517.

[14]刘长琳,胡金芳,陈思羽,等.miRNA对肿微环境中免疫细胞的调控作用[J].医学综述,2020.26(11):2156-2163.

文章来源:孙宏迪,陈雪娇.上皮性卵巢癌对铂类药物化疗敏感性预测标志物的研究进展[J].中国妇幼保健,2023,38(13):2519-2522.