首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 卵巢癌论文 > 贝伐珠单抗腹腔灌注治疗卵巢癌的研究现状

贝伐珠单抗腹腔灌注治疗卵巢癌的研究现状

2024-03-16 18 上传者：管理员

摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在卵巢癌组织中的表达与卵巢癌的恶性程度密切相关，可作为卵巢癌治疗的有效靶点。贝伐珠单抗作为靶向VEGF的单克隆抗体，可抑制肿瘤新生血管形成与肿瘤生长，临床中用于治疗卵巢癌、宫颈癌、转移性结直肠癌等恶性肿瘤。贝伐珠单抗腹腔灌注给药对于肿瘤患者恶性腹水具有良好疗效，可缓解患者临床症状。近年来，有研究探索了贝伐珠单抗腹腔灌注治疗卵巢癌的临床应用方法、治疗疗效以及相关药物不良反应，本文现就这一领域作一综述，旨在为卵巢癌的临床治疗提供参考。

关键词：
卵巢癌
合理用药
恶性肿瘤
腹腔灌注
贝伐珠单抗
加入收藏

卵巢癌主要指发生在卵巢的恶性肿瘤，其早期无明显症状不易被察觉，且缺乏早期有效的筛查手段，因此超过70%的卵巢癌患者直到疾病发展到晚期才被发现，晚期转移卵巢癌患者5年生存率仅为25%[1]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在卵巢癌组织中具有较高的表达水平，且与卵巢癌的恶性程度密切相关。卵巢癌组织中VEGF表达水平越高，肿瘤分期越高，微血管分布更密集，也更易伴发淋巴结转移及浸润，因此VEGF或可作为卵巢癌治疗的有效靶点[2]。贝伐珠单抗是靶向VEGF的单克隆抗体，通过特异性与VEGF结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤细胞生长，发挥抗肿瘤作用。贝伐珠单抗说明书推荐用法为静脉输注治疗卵巢癌，临床中也常通过腹腔灌注的方法治疗晚期卵巢癌以及恶性腹水等恶性肿瘤并发症。《妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南(2022版)》[3]指出，贝伐珠单抗腹腔内灌注作为姑息治疗手段，在减少胸腹水生成和缓解临床症状方面具有良好作用。近年来有较多研究对贝伐珠单抗腹腔灌注治疗卵巢癌展开探索，本文对这一领域的新进展进行综述，旨在为开展临床研究和进行临床实践提供参考。

1、贝伐珠单抗腹腔灌注治疗卵巢癌的潜在机制

VEGF是一种促血管生成因子家族，其成员包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E等。其中VEGF-A在调节正常机体和疾病相关的血管生成机制中起到主导作用。VEGF调节肿瘤的血管生成，主要通过和VEGF受体结合，使其胞内信号转导区的酪氨酸随即发生磷酸化，从而激活细胞内信号通路，最终导致血管内皮细胞的生长、增殖和成熟，促进新生血管的生成[4]。VEGF不仅与肿瘤的生长和浸润密切相关，还可增加血管内皮细胞的通透性，是恶性腹水形成的关键介质；VEGF诱导胶原沉积并激活成纤维细胞，促进腹膜纤维化和腹腔粘连[5],是导致恶性肠粘连的发生机制之一。贝伐珠单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能阻止VEGF-A与VEGF受体的相互结合，腹腔灌注时可使现有血管退化，抑制新血管生成以及降低血管通透性[6],进而抑制肿瘤生长并减少腹水生成。贝伐珠单抗可显著降低血清与腹水中VEGF水平，与腹水中VEGF水平较低的患者相比，腹水VEGF异常升高的患者接受贝伐珠单抗腹腔灌注的临床疗效更明显[7]。研究表明，卵巢癌及其腹膜内转移性扩散的病理生物学相似，均适合抗血管生成的治疗方案[8]。因此，贝伐珠单抗腹腔灌注在治疗卵巢癌及其并发症方面均具有重要作用。

贝伐珠单抗腹腔灌注除了可以抑制VEGF之外，还可以降低血清中多项肿瘤标志物水平[9,10],如糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)、人附睾蛋白4(humanepididymisprotein4,HE4)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)等。患者血清中上述肿瘤标志物水平的降低，说明腹腔内贝伐珠单抗辅助治疗能够在一定程度上阻止肿瘤进展、复发和转移[11,12,13,14,15]。贝伐珠单抗腹腔灌注作为一种局部给药方法，可通过增加病灶局部药物浓度、延长作用时间起到增效作用，灌注产生的剪切力与对组织的冲刷作用也可直接导致肿瘤细胞失巢死亡[16]。联合腹腔热灌注可进一步控制恶性腹水，改善患者生活质量与免疫水平[17]。热效应对癌细胞具有额外的杀伤作用，癌细胞对温度的敏感性较高，耐热性差，热效应通过抑制DNA的复制、转录和修复，干扰肿瘤细胞的代谢，还可逆转肿瘤细胞耐药性、增强化疗药物组织渗透性，与贝伐珠单抗产生协同作用。

2、贝伐珠单抗腹腔灌注的有效性

2.1贝伐珠单抗腹腔灌注的优势

DU等[18]的前瞻性研究表明，对于晚期卵巢癌患者，辅助化疗联合腹腔灌注或静脉输注贝伐珠单抗均可较单纯化疗显著提高患者的疾病控制率。与静脉输注贝伐珠单抗相比，腹腔灌注贝伐珠单抗的卵巢癌患者具有更高的缓解率(63.3% vs 60.0%)、疾病控制率(93.3% vs 90.0%),更长的无进展生存期(15.34个月vs 13.19个月)以及平均总生存生存期(17.32个月vs 15.17个月),在统计学上差异均有统计学意义。对于卵巢癌合并恶性腹水患者，腹腔单药灌注贝伐珠单抗的腹腔穿刺间隔时间较治疗前延长4.3倍，并且可减轻患者的腹部/消化道症状[19]。因此，贝伐珠单抗治疗卵巢癌与恶性腹水患者均有效，且腹腔灌注的疗效可能优于静脉输注。

2.2贝伐珠单抗腹腔灌注联合静脉化疗的有效性

临床中贝伐珠单抗腹腔灌注常联合其他静脉化疗药物用于晚期卵巢癌，可有效控制癌症进展、转移与恶性腹水生成。贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂作为卵巢癌的新辅助化疗方案时，可较单纯化疗更显著的改善恶性腹水情况，并减少术中失血量，缩短手术时间，使患者有更高的手术满意率。患者术后伤口感染、低蛋白血症、腹胀和发热等并发症的发生率也更低[20]。

此外，多项研究表明[9,10,21]贝伐珠单抗腹腔灌注联合辅助化疗可显著降低卵巢癌患者血清VEGF、MIF、HE4、CA125、bFGF等肿瘤标志物的水平，并且提高治疗总有效率与生存率，并延长生存时间。静脉化疗联合贝伐珠单抗腹腔灌注的患者，治疗总反应率(overall response rate, ORR)为77.5%～95.0%,1年生存率为70.0%～82.5%,2年生存率为47.5%～79.2%。而单纯静脉化疗组的ORR为52.5%～66.7%,1年生存率为43.3%～60%,2年生存率为20%～28.4%,观察组的治疗有效率、生活质量改善率与生存率均显著高于对照组。

2.3贝伐珠单抗使腹腔灌注化疗药物增效

贝伐珠单抗常联合化疗药物腹腔灌注给药治疗恶性肿瘤。研究表明贝伐珠单抗联合顺铂、白细胞介素-2等药物腹腔灌注治疗，可显著降低血清中VEGF、CA153、HE4[22,23,24]等肿瘤标志物水平，联合顺铂腹腔灌注时可显著降低腹水中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)的表达[25],抑制肿瘤侵袭与转移。贝伐珠单抗与其他化疗药物共同腹腔灌注给药时，可通过提高化疗药物浓度达到增效作用。贝伐珠单抗与卡铂联用时，可显著提高卡铂的生物利用度与腹腔中卡铂的药物浓度，并延长卡铂在腹腔中的作用时间，提高疗效[26]。贝伐珠单抗与吉西他滨联合腹腔灌注时也可显著升高吉西他滨的平均药物浓度[27]。

此外，贝伐珠单抗联合腹腔热灌注时可较普通腹腔灌注更显著的提高患者恶性腹水的完全缓解率(33.06% vs 24.19%)、部分缓解率(41.94% vs 29.84%)、疾病控制率(94.35% vs 85.48%),降低疾病进展率(5.65% vs 14.52%)[9]。贝伐珠单抗联合腹腔灌注化疗还可以缓解其他恶性肿瘤并发症，如提高恶性腹腔粘连临床缓解率、恶性肠梗阻缓解率等[28,29],显著改善生命质量。根据欧洲癌症治疗研究组织生命质量测定量表对患者进行生命质量评分，经过贝伐珠单抗联合其他化疗药物腹腔灌注治疗的患者，其躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社区功能评分均有明显改善，生命质量显著提高[30]。

3、贝伐珠单抗腹腔灌注的安全性

贝伐珠单抗腹腔灌注联合其他化疗药物治疗最常见的药物不良反应表现为高血压、出血、骨髓抑制、胃肠道反应、疲劳乏力等。研究报道腹腔灌注贝伐珠单抗治疗卵巢癌，高血压发生率为3.2%～11.1%[17,28,31],蛋白尿发生率为3.7%～18.2%[28,32],出血发生率约为14.8%[28],出血部位包括鼻衄、便血等。在大部分研究中，化疗联合腹腔灌注贝伐珠单抗组的药物不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义[9,20,33],且均为Ⅰ～Ⅱ度药物不良反应。但也有文献报道腹腔灌注贝伐珠单抗高血压的发生率较对照组高[27,34],经过降压治疗后可好转，因此临床中需密切监测患者血压并及时给予治疗。此外，贝伐珠单抗组腹腔灌注发生心律失常、胃肠道症状的概率也可能高于仅使用辅助化疗的患者[18,35]。仅有1篇文章报道了腹腔灌注贝伐珠单抗后发生3级胃肠道穿孔1例，但该研究未设置对照组[19]。无其他血栓形成、大出血等严重不良事件的报道，未来需进一步观察贝伐珠单抗腹腔灌注的安全性。

4、贝伐珠单抗腹腔灌注的用法用量

贝伐珠单抗腹腔灌注的最佳剂量与用法尚未有统一结论。1篇文章报道了腹腔灌注贝伐珠单抗7.5 mg·kg-1,每3周1次用于卵巢癌新辅助治疗[20]。在晚期卵巢癌的研究中，常用剂量为5 mg·kg-1,每周1次进行腹腔灌注[9,10]。此外，各有1篇文章应用贝伐珠单抗300 mg固定剂量每周1次、200 mg固定剂量每3周1次以及300 mg·m-2每3周1次的方案治疗晚期卵巢癌[17,18,36],各用法用量在卵巢癌患者中均安全有效，但暂无不同剂量贝伐珠单抗腹腔灌注方案治疗卵巢癌有效性的比较。联合化疗治疗恶性腹腔粘连的研究均采用贝伐珠单抗5 mg·kg-1腹腔灌注治疗，每3周1次[26,28,29]。用于治疗恶性腹腔积液时，腹腔灌注贝伐珠单抗最常用的剂量为5、3 mg·kg-1,每3周1次，或采用200 mg、300 mg固定剂量，每1～2周1次[24,25,27,31]。研究比较了贝伐珠单抗低剂量组3 mg·kg-1与高剂量组5 mg·kg-1,结果显示2组在控制恶性腹水的有效率方面，在统计学上差异无统计学意义[37]。

5、讨论

贝伐珠单抗联合其他药物腹腔灌注化疗或联合静脉化疗，可提高卵巢癌患者的治疗有效率，提高恶性腹水缓解率、恶性腹腔粘连临床缓解率与恶性肠梗阻缓解率，改善生活质量。对于腹腔灌注贝伐珠单抗所致高血压、出血、蛋白尿等药物不良反应，仍需密切监测其发生频率与严重程度，并与贝伐珠单抗静脉给药的安全性进行对比，评估腹腔灌注给药方案的必要性。此外，贝伐珠单抗腹腔灌注的最佳给药剂量、治疗周期、联合用药方案等在治疗卵巢癌中仍缺乏统一标准，未来需进一步探索贝伐珠单抗腹腔灌注的用法用量，为患者提供最佳的治疗方案。

参考文献:

[2]杨红耀,郭哲,张欣贺.Piezo1､VEGF在上皮性卵巢癌组织中的表达及与其临床病理特征相关性分析[J].实用癌症杂志,2023,38(4):558-561.

[3]中华医学会妇科肿瘤学分会.妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南(2022版) [J].现代妇产科进展,2023,32(1):1-13.

[6]刘玉杰,田攀文.贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌所致恶性胸腔积液的研究进展[J].中国肺癌杂志,2019,22(2):118-124.

[7]董禹洋.腹腔内贝伐珠单抗联合腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌腹腔积液的临床观察[J].中国冶金工业医学杂志,2013,30(6):665-667.

[9]邓晓燕,陈小霞,谢环,等.贝伐珠单抗腹腔灌注联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌[J].中国临床研究,2019,32(5):612-615,619.

[10]王立,姜忠于,胡春秀,等.腹腔灌注贝伐珠单抗联合紫杉醇和铂类化疗对Ⅲb~Ⅳ期卵巢癌患者血清肝细胞生长因子和巨噬细胞移动抑制因子水平的影响[J].中国妇幼保健,2022,37(15):2864-2868.

[11]崔彭华,张玉娟,邵雪斋,等.人附睾蛋白4过表达对子宫内膜癌细胞增殖､侵袭能力及肿瘤形成的影响[J].解剖学报,2017,48(6):704-709.

[13]周丹丹,余娇娇,花芳,等.巨噬细胞迁移抑制因子,连接炎症和肿瘤的关键蛋白[J].药学学报,2018,53(11):1761-1769.

[16]李磊,宋淑芳.腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的研究进展[J].中国妇产科临床杂志,2019,20 (1) :84-86.

基金资助:北京大学第一医院院内交叉临床研究专项基金资助项目(2022CR36); 国家自然科学基金资助项目(82073935,81973395,81872940); 北京市科技计划基金资助项目(Z191100007619038);

文章来源:张志琪,张卓,刘倩欣等.贝伐珠单抗腹腔灌注治疗卵巢癌的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2024,40(05):759-762.