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老年患者应用头孢哌酮舒巴坦血药浓度监测分析

2020-09-16 289 上传者：管理员

摘要：目的：监测老年患者使用头孢哌酮舒巴坦后的血药浓度，结合患者病理生理状况，评价其安全性、合理性、有效性，制定个体化给药方案。方法：对2017年使用头孢哌酮舒巴坦并进行血药浓度监测的42例老年患者的疾病情况、用药天数、合并用药、病原学检查、不良反应及药物疗效等指标进行统计分析。结果：42例患者共监测血药浓度43例次，采用头孢哌酮舒巴坦2.0g，每12小时1次方案时，肾功能正常老年患者头孢哌酮血药浓度为(93.62±5.67)μg/ml，轻度肾功能减退老年患者头孢哌酮血药浓度为(109.76±28.61)μg/ml，中度肾功能减退老年患者头孢哌酮血药浓度为(105.13±30.49)μg/ml;中度肾功能减退患者以2.0g，每8小时1次方案使用头孢哌酮血药浓度为(164.80±40.92)μg/ml。患者头孢哌酮血药浓度高于220μg/ml时应警惕出现头孢类抗生素脑病的风险。结论：老年患者使用头孢哌酮舒巴坦治疗，血药浓度随着肾功能状况及用药方案不同，个体差异大，通过血药浓度监测可减少不良反应，提高治疗效果。

关键词：
个体化给药
头孢哌酮舒巴坦
老年患者
药学
血药浓度监测
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头孢哌酮舒巴坦是目前临床上使用比较广泛的抗菌药物之一，由第三代头孢菌素头孢哌酮和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦组成的复合制剂，头孢哌酮主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用，但对β-内酰胺酶的稳定性较差，而舒巴坦为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，二者联用显示出明显的协同抗菌活性，目前常用的头孢哌酮舒巴坦有(2∶1)和(1∶1)两种剂型，主要用于由敏感菌导致的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、败血症及胆囊炎等的治疗[1]。由于头孢哌酮舒巴坦低毒性、作用强的特点在临床应用越来越广泛，但报道的不良反应也越来越多。老年患者由于组织器官功能退行性改变，药物的吸收、分布、代谢、排泄方面均受到影响，此外老年患者往往并发多种慢性疾病，因此老年患者需更加重视用药安全管理[2,3]。本研究通过对使用头孢哌酮舒巴坦的老年患者进行血药浓度监测，结合患者病理生理状况，评价其安全性、合理性、有效性，制定个体化给药方案，降低老年患者使用头孢哌酮舒巴坦不良事件发生率，提高治疗效果。

1、资料与方法

1.1资料来源

选择2017年1-12月湘南学院附属医院使用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗且进行血药浓度监测的老年患者42例为研究对象，其中男27例，女15例;平均年龄(71.9±8.8)岁，患者性别、年龄、临床诊断、科室、病原学检查、用药剂量、用法、使用时间、联合应用抗菌药物、病情转归、不良反应等信息可通过电子病历查阅。

1.2疗效判断标准[4,5]

抗菌药物临床疗效按治愈、显效、进步、无效4级评定。治愈:治疗后症状、体征、实验室及致病菌检查均恢复正常;显效:治疗后病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常;进步:用药后病情有所好转，但不明显;无效:用药后无明显进步或有所加重。总有效率=(治愈+显效+进步)/总例数×100%。

1.3血药浓度测定

患者第5次滴注头孢哌酮舒巴坦结束后30min采集血样送检，样本处理及色谱条件按文献[6]方法进行，将采集的血样离心后取上清液300μl至1.5mlEP管中，再加入12%高氯酸900μl，涡旋1min,14500r/min离心8min，取上清液1000μl到进样小瓶，100μl磷酸铵调节pH值，待进样。色谱柱采用AstonTMC18色谱柱(4.6mm×150mm,5μm)为分析柱，AstonTM色谱柱(4.6mm×25mm,5μm)为萃取柱，一维流动相为水(含20.0mmol/L磷酸铵)∶乙腈∶甲醇=300∶100∶100(V/V/V),pH值为5.4，流速为0.6ml/min;二维流动相为乙腈和酸性移动相(乙腈:酸性移动相=24%∶76%)通过低压梯度四元泵自动配比，流速为1.2ml/min，柱温:40℃，进样量:200μl。

1.4统计学方法

应用Excel2010软件分析数据。计量资料以表示，采用t检验;计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患者基本情况

42例患者中男27例(64.29%)，女15例(35.71%);平均年龄(71.9±8.8)岁，其中60～69岁占比最高(47.62%);其次为70～79岁(33.33%)。见表1。入院诊断:肺部感染26例，慢性阻塞性肺疾病急性加重期10例，支气管扩张伴肺部感染3例，泌尿系感染2例，重症肺炎1例。因老年人生理机能退化，患者合并多种慢性疾病如高血压、脑梗死、颈椎病、慢性肾衰竭及慢性肾炎等。

表142例患者性别、年龄[例(%)]

2.2头孢哌酮舒巴坦给药方案

患者予以静脉滴注头孢哌酮舒巴坦(辉瑞制药有限公司生产，规格:1.0g/支)进行抗感染治疗。42例患者中，住院天数7～60(22.00±11.51)d;使用头孢哌酮舒巴坦天数6～35(17.00±7.04)d。头孢哌酮舒巴坦初始用药方案根据《中国医师药师临床用药指南》[7]及《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》制定，结合患者病情及病原学检查结果进行方案调整。见表2。整体上初始用药方案以每次2g，每12小时1次居多，共31例(73.81%);用药频次为2g每6小时1次仅2例。因患者病原学检查痰标本为多重耐药鲍曼不动杆菌，治疗鲍曼不动杆菌一般感染，头孢哌酮舒巴坦的常用剂量不超过4g/d[8,9]。本研究中有1例使用头孢哌酮舒巴坦2g，每8小时1次后出现头痛、意识改变，考虑为头孢类抗生素脑病，后调整方案为2g，每12小时1次，上述症状消失，且病情得到有效控制。42例患者治愈11例，显效17例，进步9例，无效3例，放弃治疗自动出院无法评价2例，总有效率为88.10%。

2.3病原学检查

42例患者全部行病原学检查，检出细菌30例(71.43%)，未检出细菌12例(28.57%)，共检测71例次。标本来源:痰标本48例次，血标本15例次，尿标本5例次，其他标本(脑脊液、引流液)3例次。检出菌群按照从多到少依次为:大肠埃希菌7例、肺炎克雷伯杆菌5例、金黄色葡萄球菌4例(其中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌2例)、白色念珠菌4例、铜绿假单胞菌3例、肺炎链球菌2例、鲍曼不动杆菌2例、阴沟肠杆菌1例、表皮葡萄球菌1例、嗜麦芽窄食单胞菌1例。见表3。

表2头孢哌酮舒巴坦用药方案及头孢哌酮血药浓度

表3病原学检查结果

2.4头孢哌酮舒巴坦血药浓度监测与疗效

42例患者中有1例调整用药方案，进行2次血药浓度监测，共监测43例次，血药浓度为67.93～228.55μg/ml。见表2。用药频次为2g，每6小时1次的血药浓度平均值为(201.39±6.39)μg/ml;用药频次为2g，每8小时1次的血药浓度平均值为(136.87±52.97)μg/ml;用药频次为2g，每12小时1次的血药浓度平均值为(107.96±28.36)μg/ml。从治疗效果分析，治疗有效的浓度范围为67.93～205.90μg/ml。本研究对象均为老年患者，因脏器功能退行性改变，药物的吸收、代谢、分布及排泄具有一定的特殊性，加上老年患者往往伴发多种疾病，较健康成人而言其药动学和药效学相对复杂。对患者肝、肾功能情况分析发现，患者肝功能指标基本正常，肾功能指标存在不同程度的差异，肾功能轻、中、重度减退患者内生肌酐清除率分别为>50～90ml/min、10～50ml/min和<10ml/min[10]，将本研究中的患者按肾功能情况进行分级，分析头孢哌酮血药浓度与肾功能及用药频次的关系。用药频次为每12小时1次时，肾功能正常(肌酐清除率>90ml/min)患者血药浓度最低，肾功能轻中度减退，血药浓度有升高的趋势，用药频次为每8小时1次时，中度肾功能减退患者头孢哌酮血药浓度与肾功能正常及轻度减退患者相比明显升高，因用药频次为每6小时1次的患者在本次研究中例数较少，且患者均有中度肾功能减退，头孢哌酮血药浓度较高。见表4。

表4不同肾功能状态及用药频次下头孢哌酮血药浓度情况

3、讨论

头孢哌酮静脉滴注后可经肝脏和肾脏双通道排泄，其中25%经肾脏排泄，因此相对其他单通道排泄的抗菌药物，头孢哌酮舒巴坦在临床中尤其是老年患者中广泛应用。头孢哌酮舒巴坦为临床治疗老年肺炎的主要药物，疗效显著[11]。由于老年患者的组织器官呈退行性变，免疫防御功能降低，易罹患各种感染性疾病，且常伴随各种慢性疾病，如慢性支气管炎、心血管疾病及慢性肾疾病等，长期住院、养老护理院的老年患者增加了与定植革兰阴性菌和其他耐药菌接触的机会。本研究中病原学检查中革兰阴性菌19例(63.33%)、革兰阳性菌7例(23.33%)、真菌4例(13.33%)。本研究中老年患者，经验性用药选用头孢哌酮舒巴坦合理，头孢哌酮舒巴坦给药方案符合《中国医师药师临床用药指南》及头孢哌酮舒巴坦药品说明书，疗程也控制在体温正常、症状消退后72～96h停药，其中2例患者因病原学检查痰标本为多重耐药鲍曼不动杆菌，使用头孢哌酮舒巴坦2g，每6小时1次最大剂量给药方案;1例患者使用头孢哌酮舒巴坦2.0g，每8小时1次方案后出现头痛、意识改变，临床考虑为头孢类抗生素脑病，随后调整给药方案为2g，每12小时1次，患者诉不良反应好转，且感染控制有效，后维持调整后方案至患者出院。

本研究结果显示，治疗有效患者的血药浓度为67.93～205.90μg/ml。通过比较不同用药方案头孢哌酮血药浓度发现，在剂量一致的情况下，头孢哌酮血药浓度与用药频次、患者病理生理状态等多方面因素相关，由于本研究入组患者肝功能基本正常，主要从用药频次和肾功能方面进行分析，用药频次为每12小时1次时，肾功能正常(肌酐清除率>90ml/min)老年患者血药浓度最低;肾功能轻中度减退，血药浓度有升高的趋势，用药频次为每8小时1次时，中度肾功能减退患者头孢哌酮血药浓度与肾功能正常及轻度减退患者相比明显升高，因用药频次为每6小时1次的患者在本次研究中例数较少，且患者均有中度肾功能减退，头孢哌酮血药浓度较高。

本研究入组42例患者，治疗有效37例，无效3例，放弃治疗出院无法评价2例，总有效率88.10%，其中1例患者进行了治疗方案调整。根据临床治疗效果及血药浓度情况，头孢哌酮血药浓度与用药剂量、频次及患者病理生理状态等多因素相关，因本次研究的患者病例不多，以2.0g，每8小时1次方案用药的患者在肾功能正常及轻度肾功能不全患者中未获得具统计学意义的血药浓度参考范围;以2.0g，每6小时1次方案用药的患者在肾功能正常、轻度及中度肾功能不全患者中均未获得具统计学意义的血药浓度参考范围，患者头孢哌酮血药浓度高于220μg/ml时应警惕出现头孢类抗生素脑病的风险，老年患者使用头孢哌酮舒巴坦进行治疗，血药浓度随着肾功能状况及用药方案不同，个体差异大，通过血药浓度监测可减少不良反应，提高治疗效果。

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