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苯溴马隆在高尿酸血症患者中的药代动力学及药效学研究

2024-06-28 153 上传者：管理员

摘要：目的评价苯溴马隆在高尿酸血症(HUA)患者中的药代动力学及药效学。方法将30例HUA患者随机分为A、B、C组，每组10例。3组分别接受单次口服苯溴马隆25、50、100 mg; B组结束单次给药试验后，继续口服苯溴马隆50 mg,每天1次，连续用药28 d。用液质联用(LC-MS/MS)法测定血浆中苯溴马隆的浓度，用全自动生化分析仪测定血清尿酸(SUA)水平。结果单次口服苯溴马隆片在25～100 mg呈线性药代动力学特征，t1/2分别为(11.67±1.85)、(12.84±1.22)和(13.25±1.02)h;tmax分别为(2.84±0.15)、(3.07±0.18)和(3.15±0.25)h;Cmax分别为(2.21±0.85)、(2.67±0.68)和(3.25±0.72)mg·L-1;AUC0-24 h分别为(14.25±3.25)、(18.20±3.34)和(19.25±3.44)mg·h·L-1。连续给药后，药物的吸收程度与速度无明显变化，在体内有蓄积；经口服苯溴马隆28 d治疗，10例HUA患者的SUA水平均显著降低，其中8例患者的SUA水平<360μmol·L-1。结论单次口服苯溴马隆片在25～100 mg呈线性药代动力学特征，连续口服治疗剂量的苯溴马隆片可显著降低HUA患者SUA水平。

关键词：
HUA
苯溴马隆
药代动力学
药效学
高尿酸血症
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高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)是痛风发作的最重要生化基础和直接原因，据调查约1/3的HUA患者发展为痛风，同时尿酸亦能诱发体内一系列炎症因子水平快速升高，进而诱发心血管疾病的发生与恶化[1,2,3]。一系列临床指南及相关研究建议痛风患者需长期使用促尿酸排泄药和抑制尿素生成药以控制血清尿酸(serum uric acid, SUA)<360 μmol·L-1,从而达到治疗及预防痛风发作的目的[4,5,6,7]。其中苯溴马隆是目前临床常用的降尿酸药物，通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1,抑制肾小管尿酸重吸收，促进尿酸排泄[8,9]。苯溴马隆主要由肝代谢酶CYP2C9代谢，通常对肾功能影响较小，特别适用于肾尿酸排泄减少的HUA和痛风患者[10]。本研究通过研究苯溴马隆在HUA中的药代动力学及药效学，观察给药后的血药浓度及SUA变化情况，以期为临床用药方案及用药剂量的选择提供参考。

一、材料、对象与方法

1、药品试剂与仪器

苯溴马隆片，规格：每片50 mg, 批号：20200810、20220911,批准文号：国药准字20040348,宜昌东阳光长江药业股份有限公司生产；苯溴马隆对照品，含量：100.1%,批号：20201013、20220712,常州康普药业有限公司生产；内标苯扎贝特对照品，含量：100%,规格：每支100 mg, 批号：100732-201602,上海雅吉生物科技有限公司生产。

D4003液相色谱仪，湖南艾迪迈生物科技有限公司产品；ARP-6465MD液相色谱-三重四极杆质谱仪系统，上海润达榕嘉生物科技有限公司产品；ADVIA Chemistry XPT全自动生化分析仪，美国西门子医学诊断股份有限公司产品。

2、受试者选择

入选2023年1月至2023年2月于医院就诊30例的HUA患者为研究对象，男女各半，年龄(41.69±3.04)岁。本研究经杭州市富阳区第一人民医院医学伦理委员会批准[伦理批号：2022-LW(037)号]。患者均签署知情同意书。

诊断标准与入选标准符合《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[11]中关于HUA的诊断标准，且经饮食控制后非同日、2次空腹SUA>420 μmol·L-1。年龄18～59周岁，性别不限，肝、心、脑等重要器官功能正常，意识清晰且病情稳定，处于痛风发作间歇期，患者能配合完成本研究的病历资料采集及治疗。

排除标准中至重度肾功能损害，合并肾结石，已妊娠、可能妊娠的妇女以及哺乳期妇女，对本研究药品过敏或严重过敏体质，因肾小球疾病、铅中毒、血液病、肿瘤放化疗或长期应用利尿剂引起的继发性HUA,长期或近期使用影响血尿酸药物，处于感染或应激状态下(如近3个月内进行重大手术、胃溃疡),近期服用可引起血尿酸增高的药物(如噻嗪类利尿药、呋塞米、小剂量阿司匹林、左旋多巴等),存在精神功能障碍，血糖及血压控制不佳。

脱落或剔除标准用药期间发生严重药物不良反应且经临床医师评估需停药或更改治疗方案，违背试验方案(包括依从性差、用药期间同时服用其他可能影响尿酸水平的药物),失访(包括患者自行退出)。

3、试验设计及血样的采集与处理

本方案采用随机自身对照试验设计，进行单次、多次给药的药代动力学研究。将30例患者随机分为A、B、C组，每组10例，不考虑性别因素，每组患者于2023年1月至2月分批入组，3组均于早餐后用药，A组单次口服苯溴马隆25 mg, B组单次口服苯溴马隆50 mg, C组单次口服苯溴马隆100 mg; B组结束单次给药试验后，继续口服苯溴马隆50 mg, 每天1次，连续用药28 d。用药期间每日饮水1.5～2 L。

单次给药所有受试者于用药前和用药后0.25、0.50、1.00、1.50、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00、16.00和24.00 h, 采集肘静脉血2 mL,测定SUA水平。

连续给药于受试者用药前1 d的0.00、6.00、12.00和24.00 h采集肘静脉血2 mL,测定SUA水平；于受试者用药第1、28天在用药后0.25、0.50、1.00、1.50、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00、16.00和24.00 h采集肘静脉血4 mL,分别测定SUA水平与苯溴马隆血药浓度；于第2～27天给药后0.00、6.00、12.00和24.00 h采集肘静脉血2 mL,测定SUA水平。

4、测定条件及样品处理

色谱条件色谱柱：GI-F-C18-100(4.6 mm×100 mm, 5 μm);流动相：乙腈-水-三乙胺(70∶30∶0.05),冰乙酸调pH 5.68;流速：1.0 mL·min-1;柱温：40 ℃;进样量：20 μL。

质谱条件用大气压电喷雾离子源，负离子模式扫描；离子源雾化气温度450 ℃;雾化气压力241.5 kPa; 反吹气流量为11 L·min-1;毛细管电压4 000 V。苯溴马隆检测离子对为m/z 422.7→258.0,解簇电压90 V,碰撞电能1 V,解簇电压80 V,碰撞电能10 V。

血药浓度检测取受试者待检测的血浆100 μL,加入内标溶液(50 μg·mL-1苯扎贝特)10 μL混匀后，加入乙腈300 μL,涡旋混匀2 min, 以1 300 r·min-1离心5 min, 取上清液10 μL进行检测。

UA水平检测以UA水平作为苯溴马隆药效学指标，将采集的血液样品置于干燥试管中，静置2 h后，以3 000 r·min-1离心处理10min, 取血清，用全自动生化分析仪测定SUA水平。

5、方法学考察与评价

专属性取5.0 μL·mL-1苯溴马隆溶液及5.0 μL·mL-1苯扎贝特内标溶液20 μL直接进样；取人空白血浆样品，加入含5.0 μL·mL-1苯溴马隆溶液和5.0 μL·mL-1苯扎贝特内标溶液的血浆样品、受试者给药后收集的血浆样品进行血浆样品处理，进样20 μL,得色谱图，见图1。结果表明，苯溴马隆、苯扎贝特保留时间分别为5.0和8.5 min, 测定均不受内源性物质干扰，专属性较好。

标准曲线与最低定量下限于空白血浆0.5 mL中加入不同量的苯溴马隆对照品，使其质量浓度分别为0.05、0.10、0.25、0.50、1.00、2.50、5.00和7.50 mg·L-1。以血浆中苯溴马隆质量浓度(C)对苯溴马隆与内标的峰面积比(Y)作线性回归，回归方程为Y=0.51C+0.5×10-2(r=0.999 3),最低定量下限为0.02 mg·L-1。

图1 典型色谱图

精密度与回收率取空白血浆500 mL,加入苯溴马隆标准溶液，使血浆质量浓度分别为0.10、1.00和5.00 mg·L-1,计算样品峰面积与内标峰面积比的相对误差，并计算方法相对回收率。日内(n=7)及日间(n=7)的平均加样回收率分别小于11.28%及12.82%,回收率>90%。结果见表1。

稳定性空白血浆中加入苯溴马隆对照品，使其质量浓度为5 mg·L-1,分别于室温、4 ℃、-20 ℃保存，于第1、3、7、14、28和60天取出测定。结果显示：室温保存7 d、4 ℃保存28 d, -20 ℃保存60 d样品的测定值与第1、3天测定值的平均加样回收率<10%,表明苯溴马隆在血中稳定，稳定性良好。

6、统计学处理

用SPSS 25.0软件进行统计分析。Shapiro-Wilk检验计量资料正态性，符合正态分布的数据用

表示，组内比较用配对样本t检验；计数资料用率(%)表示。用非房室模型法计算受试者的药代动力学参数，DAS 2.1.1处理数据。

表1 方法的精密度和回收率

二、结果

1 血药浓度-时间曲线

单次口服苯溴马隆片在25～100 mg呈线性药代动力学特征，苯溴马隆血药浓度-时间曲线，见图2。

2 药效学结果

口服苯溴马隆0、7、14、21、28 d后，患者的SUA水平分别为(625.63±12.64)、(587.63±16.24)、(512.45±17.13)、(408.63±20.33)和(346.25±18.33)μmol·L-1。口服苯溴马隆28 d后，10例HUA患者的SUA水平均显著降低，其中8例患者的SUA水平<360 μmol·L-1。

3 药代动力学参数

单次及连续口服苯溴马隆的患者均完成给药及采血检查。苯溴马隆Tmax为3.0 h左右，该药半衰期较长，为12～13 h; 连续给药后，药物的吸收程度与速度无明显变化，在体内具有一定的蓄积(RAUC=AUC0-24 h28/AUC0-24 h1=1.16±0.21,RCmax=Cmax28/Cmax1=1.11±0.23)。药代动力学参数见表2。

图2 高尿酸血症患者单次口服苯溴马隆25、50、100 mg的血药浓度-时间曲线

表2 高尿酸血症患者单次及连续口服苯溴马隆药代动力学参数

4 安全性评价

在30例受试者中，1例患者(单次口服苯溴马隆100 mg)用药次日出现恶心呕吐症状，1例患者(连续口服苯溴马隆50 mg)用药14 d后出现轻微腹泻症状，经处理后均好转。其他受试者未出现于用药相关的不良事件。

三、讨论

苯溴马隆是苯并呋喃具有代表性的衍生物，具有强力去尿酸的作用，还可有效抑制尿酸的生成，对降低SUA的浓度具有明显作用[12]。临床研究显示，常规剂量的苯溴马隆治疗痛风患者的疗效优于别嘌呤醇，且通过药物的调配可改善患者肾功能的受损情况[13,14]。近年来，苯溴马隆在HUA、痛风等疾病的治疗中应用越来越广泛。但是苯溴马隆具有较为强烈的胃肠道反应，可导致机体受损。

本研究用随机自身对照试验，进行单次与多次给药的药代动力学研究，并以SUA水平作为临床药效指标，分析苯溴马隆的药效活性。本研究结果显示，单次口服苯溴马隆片在25～100 mg呈线性药代动力学特征，苯溴马隆Tmax为3.0 h左右，半衰期较长，为12～13 h; 连续给药后，药物的吸收程度与速度无明显的变化。可见苯溴马隆其代谢产物在体内具有较强的生物活性，且本研究中连续给药后，药物在体内有蓄积，这一研究结果提示苯溴马隆可以24 h用药1次，无需频繁多次用药。经口服苯溴马隆28 d治疗，10例HUA患者的SUA水平均显著降低，其中8例患者的SUA水平<360 μmol·L-1,这一研究结果提示了苯溴马隆可显著降低HUA患者SUA水平。但HUA患者服用苯溴马隆初期其SUA水平不会立即降至正常水平，苯溴马隆主要通过抑制尿酸的再吸收来降低血清尿酸水平，它在体内需要一定时间才能发挥作用。上述的研究结果提示，苯溴马隆可作为降低HUA患者SUA水平的有效药物，但对于初期服用的患者，需要给予一定的时间以使药物发挥作用。

苯溴马隆的安全性结果研究中，1例患者(单次口服苯溴马隆100 mg)用药次日出现恶心呕吐症状，1例患者(连续口服苯溴马隆50 mg)用药14 d后出现轻微腹泻症状，经处理后均好转。苯溴马隆的主要药物不良反应为胃肠道反应，本研究中药物不良反应较为轻微，不论是单次口服苯溴马隆片25～100 mg还是连续口服溴马隆片50 mg, 患者均耐受性良好。苯溴马隆长期用药时应定期检查肝功能，本研究未观察到此方面的药物不良反应情况，可能与用药时间较短有关。

单次口服苯溴马隆片在25～100 mg呈线性药代动力学特征，连续口服治疗剂量的苯溴马隆片可显著降低HUA患者SUA水平。

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