胺碘酮是治疗心律失常的常用药物之一,临床上应用广泛,常用于抢救时解除室颤,以及各种类型室颤的预防及房扑､房颤的转律与维持[1-2]｡低剂量胺碘酮(100~300 mg/d)长期维持治疗也可能导致严重不良反应,尤其是肺､甲状腺､心脏､皮肤和眼部毒性,其中视神经不良事件可能进展为失明,是停药的重要原因[3-4]｡既往临床报告显示胺碘酮的使用和视神经不良事件可能相关,但这些报道以个案报告为主[5-6]｡一项针对447名使用胺碘酮治疗的临床研究显示,视神经病变的发生率为1.79%[7]｡另一项我国台湾地区的回顾性队列研究显示,在2年随访时间内新接受胺碘酮治疗的患者中视神经病变的发生率为0.3%,而未接受胺碘酮治疗的患者中视神经病变的发生率为0.1%,多因素Cox回归分析显示胺碘酮治疗的患者发生视神经病变的风险增加了2倍[8]｡一项心力衰竭心脏性猝死试验(sudden cardiac death in heart failure trial,SCD-HeFT)的事后报告提到,患者被随机分为胺碘酮组(n=837)或安慰剂组(n=832),在相对较短的随访期(中位随访时间45.5个月)内,2组皆无双侧视力丧失的病例报道[9]｡这些研究提示还需要更多的长期随访数据来阐明视神经病变的发生率及其与胺碘酮的潜在因果关系｡

胺碘酮导致的视神经病变具有起病隐匿､进展缓慢､双侧视力丧失及长期视盘肿胀等特征[10-11]｡这类不良反应可能严重影响生活质量且不可逆,因此早期识别这类不良反应十分重要｡FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)是全球最大的药物警戒数据库之一,包括药品上市后的不良事件监测[12]｡本研究基于FAERS数据库对胺碘酮相关视神经不良事件进行数据挖掘,探索胺碘酮与视神经不良事件的相关性及发生特点,为胺碘酮视神经不良反应的早期发现及安全用药提供参考｡

1、资料与方法

1.1 数据来源

本研究提取了FAERS数据库2004年1月-2022年12月的数据,包括患者信息记录(DEMO)､药物信息(DRUG)､不良事件(REAC)､不良事件结果(OUTC)､报告药物治疗时间(THER)､报告来源(RPSR)｡根据FDA提供的去重建议进行数据清洗,当DEMO表中案例编号(CASEID)相同时,仅保留接收日期(FDA_DT)最新的报告,当两者均相同时,则保留报告编号(PRIMARYID)值最大的报告｡最终得到16 134 686份报告进行数据挖掘与分析｡

1.2 不良事件编码与筛选

对FAERS数据库中药物不良反应事件的描述及其分类使用《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA 26.0)进行首选语(preferred terms,PT)､高位语(high level term,HLT)､高位组语(high level group term,HLGT)､系统器官类别(system organ class,SOC)的编码和汉化｡通过MeSH(medical subject headings)查询胺碘酮“Amiodarone”的商品名和通用名｡由于不良事件自报中,药物名可能附加了药物的使用剂量或厂家,因此从去重后的DRUG表格中筛选出所有符合要求的药物名｡将以上所有搜集的药物名作为关键词,检索出以胺碘酮为首要怀疑药物的报告数为17 234份,共报告不良事件69 727例次｡

纳入视神经不良事件PT是依据标准MedDRA分析查询(standardised MedDRA queries,SMQ)中视神经疾病的狭义搜索结果,并排除以胺碘酮为首要怀疑药物报告少于2例的PT｡最终纳入:视神经炎､视神经萎缩､视神经病､中毒性视神经病､缺血性视神经病变､视神经疾病､视乳头疾病､视神经乳头水肿､视神经梗塞､视神经损伤和视盘出血[13]｡以胺碘酮为首要怀疑药物的视神经不良事件报告数为282份,共报告397例次不良事件｡各不良事件PT中英文及对应的编码详见表1｡

表1 视神经不良事件及对应PT编码

1.3 数据挖掘算法与信号检出标准

本研究采用频数法中的报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)､综合标准法(medicines and healthcare products regulatory agency,MHRA)和贝叶斯法中的贝叶斯置信传播神经网络法(bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)､多项伽玛泊松分布缩减法(multi-item gamma poisson shrinker,MGPS)进行信号检测[14]｡ROR法具有灵敏度相对较高､结果偏倚少的特点[15];MHRA法综合考虑多个指标,结果较为稳定;BCPNN法､MGPS法结果灵敏度相对频数法较低､特异度高[16]｡为增强信号的可靠度,减少单一方法带来的偏倚,当符合2种及以上检测方法的检出标准时,则生成阳性信号｡

将胺碘酮相关视神经不良事件报告按照失衡法四格表进行整理,可从性别层面进行信号检测分析｡当符合检测标准时,则说明男性较女性更有可能报告某一不良事件[17]｡

信号检测分析采用SAS 9.4软件完成｡资料整理及信号检测方法对应的计算公式与检出标准见表2—4[17-19]｡

2、结果

2.1 胺碘酮相关视神经不良事件报告基本情况

共筛选出胺碘酮相关视神经类不良事件报告282份,共计397例次｡分别为视神经炎36例次､视神经萎缩41例次､视神经病75例次､中毒性视神经病8例次､缺血性视神经病变106例次､视神经疾病15例次､视乳头疾病6例次､视神经乳头水肿59例次､视神经梗塞5例次､视神经损伤40例次和视盘出血6例次｡这些报告中,男女性分别占73.76%､21.28%;年龄≥65岁占比39.01%,年龄55~64岁占比16.31%｡上报地区主要来自美国和法国｡口服给药途径占51.92%,静脉占2.3%,给药途径不明占45.04%｡详见表5｡

表2 比例失衡法四格表

表3 性别差异分析的比例失衡法四格表

2.2 信号检测结果

采用ROR､MHRA､BCPNN､MGPS法对胺碘酮与视神经不良事件的进行信号检测｡计算结果显示胺碘酮与纳入的视神经不良事件均生成阳性信号,提示胺碘酮与视神经不良事件存在相关性(ROR=14.59,95%CI=13.21~16.12)｡详见表6｡

2.3 胺碘酮相关视神经不良事件诱发时间

不良事件诱发时间是视神经不良事件发病日期(DEMO文件中的VENT_DT)和开始使用胺碘酮的日期(THER文件中的START_DT)之间的间隔｡剔除日期输入错误､不准确､无数据的报告,最终得到72例有效报告｡诱发时间最短为当天,最长为1 826 d,中位诱发时间为143 d｡诱发时间主要集中在0~180 d之间,共40例,占55.56%｡诱发时间在360 d内有54例,占75.00%｡见图1｡

2.4 胺碘酮相关视神经不良事件的预后结局

对使用胺碘酮患者发生相关视神经不良事件的预后结局进行分析｡同一患者报告多个不良事件结局时,则按照死亡､危及生命､残疾､需要住院治疗或延长住院时间､需要临床干预､其他重要的医学事件的顺序选择最严重的1个预后结局｡除去缺失和其他结局,282例患者中预后结局占比最多的是残疾(如失明),为31.20%;其次是导致住院或住院延长,占11.35%｡详见表7｡

表4 4种算法公式及信号检出标准

图1 胺碘酮相关视神经不良事件的诱发时间

2.5 胺碘酮相关视神经不良事件信号检测性别差异

检索FAERS数据库中胺碘酮的不良事件报告后,剔除1 434名性别未知者后,得到男性患者为9 597名,女性为6 203名,男性患者为女性的1.55倍｡而其相关视神经不良事件报告的例数,男女差异也较大,分别为208(73.76%)､60(21.28%),男性患者为女性的3.19倍｡故本研究进一步分析胺碘酮相关的视神经不良事件信号检测是否存在性别差异｡结果显示胺碘酮相关视神经不良事件中,男性较女性更易出现缺血性视神经病变(ROR=2.79,95%CI=1.69~4.59)和视神经损伤(ROR=3.59,95%CI=1.50~8.57)｡信号检测结果详见表8｡

表5 胺碘酮相关视神经不良事件报告基本信息

表6 胺碘酮相关视神经不良事件的信号检测结果

表7 胺碘酮相关视神经不良事件预后结局

3、讨论

本项研究基于FAERS数据库数据挖掘,发现胺碘酮相关视神经不良事件报告的诱发时间最短为用药当天,最长为1 826 d,中位诱发时间为143 d｡用药后的诱发时间集中在0~180 d之间,诱发时间在360 d内占75.00%｡有相关回顾性研究显示,55例胺碘酮导致多种视神经病变不良事件中位诱发时间为4个月,其中88%的患者诱发时间在使用胺碘酮的12个月内[20]｡这与本研究结果接近｡

在预后结局方面,除去未知和其他预后结局,发现282例患者的预后结局占比最大的是残疾(如失明),占32.69%｡另一个基于FAERS数据库的研究提到胺碘酮可能增加患者失明相关不良事件的风险,且其相关的失明不良事件大多数发生在胺碘酮开始使用后2 a[21]｡视神经不良事件很大可能进展为失明,这提示在使用胺碘酮后需要加强眼科检查,定期随访,以便及时发现及治疗视神经疾病｡

传统认为胺碘酮口服剂型的不良反应发生率高于注射剂型｡因为其不良反应大都因长期口服治疗导致组织蓄积,而静脉治疗使用时间短､较少出现不良反应｡静脉给予胺碘酮的常见不良反应为低血压､心律失常,不包括视神经相关不良事件[22-23]｡2018年4月20日,国家药品监督管理局对胺碘酮注射剂的说明书进行修订,其中关于胺碘酮的不良反应新增了可能进展为失明的视神经病变或视神经炎,但发生率未知｡本研究发现胺碘酮相关视神经不良事件中,给药途径口服占比51.92%,注射占比2.3%,提示口服胺碘酮发生的相关视神经不良事件可能与长期剂量累积相关,但静脉短期使用胺碘酮引起视神经不良事件也值得高度警惕｡1项群体药动学研究指出,≥65岁的人群胺碘酮的清除率相较于<65岁的人群下降了46.9%[24]｡胺碘酮药动学的特点是半衰期长､分布广,具有高度脂溶性[25]｡相较于口服胺碘酮,静脉注射胺碘酮的生物利用度更高,且更快达到峰值浓度｡单次口服胺碘酮在体内半衰期为18~36 h,然而在长期服用胺碘酮情况下停药后测得其终末半衰期则约为20~60 d[26];因此胺碘酮注射剂型引起的不良反应更可能是以急性反应为主｡考虑到胺碘酮的半衰期较长,长期口服胺碘酮更有可能引起机体慢性毒性反应,从而导致视神经相关不良事件的发生｡

本研究发现,胺碘酮相关视神经炎不良事件的报告年龄多集中在≥65岁这一区间,这可能是因为服用胺碘酮多为患心脏疾病合并心律失常的老年患者,其机体功能､代谢功能逐渐衰退,更容易发生药物不良反应｡这提示在临床上使用胺碘酮时要重点关注老年人群用药｡

表8 胺碘酮相关视神经不良事件不同性别的信号检测结果

此次数据中胺碘酮所有相关不良事件,男性患者为女性的1.55倍,胺碘酮相关视神经不良事件男性患者为女性的3.19倍｡这与大多数研究中胺碘酮的不良事件报告数男性多于女性相类似[20,27]｡根据我国台湾地区的回顾性队列研究,接受胺碘酮治疗的男性患者发生视神经病变的风险约为女性的3倍[8]｡本研究信号检测结果提示,男性较女性更易出现视神经损伤和缺血性视神经病变不良事件｡然而特异度较高的BCPNN法和MGPS法尚未检测出阳性信号,且性别差异对于是否发生胺碘酮不良事件目前尚无相关机制研究,仍需要更多资料及相关研究给予验证｡

目前胺碘酮引起视神经不良事件的发病机制尚未完全明确｡已有相关研究证明了胺碘酮可降低Akt的磷酸化,通过PI3K/Akt通路引起视网膜色素上皮细胞活力下降和细胞凋亡[28]｡胺碘酮通过降低Akt和FoxO3a的磷酸化,诱导FoxO3a的核易位,从而诱导视网膜神经节细胞凋亡[29]｡胺碘酮引起的视神经不良事件可能是视网膜色素上皮细胞细胞､视网膜神经节细胞等凋亡所致｡

本研究尚存在不足之处:本研究综合多种信号检测方法能减少伪信号的出现率,但目前尚无信号检测的金标准[18]｡使用FAERS数据库进行数据挖掘分析时,会受到其固有的局限性带来的偏倚影响｡首先,FAERS数据库不良事件的报告为可疑即报,因此无法完全排除其他同时服用的药物或偶然因素导致的干扰｡其次,由于报告是自发上报的,客观上存在报告不完整､不准确､少报和漏报等现象[30-31]｡另外,本研究无法获得接受胺碘酮治疗患者的总数,故不能用于计算胺碘酮相关视神经不良事件的发生率,仅可定性得出胺碘酮相关视神经不良事件的信号[32]｡考虑到胺碘酮的高度脂溶性和较长的终末半衰期,用药诱发时间一定程度上也反应血药浓度的蓄积,提示胺碘酮与视神经不良事件的发生可能存在剂量关联,仍需进一步进行大样本临床研究或机制研究予以佐证｡

综上所述,服用胺碘酮可能会增加患者发生视神经相关不良事件的风险｡尤其是那些长期经口服用胺碘酮的人群､老年人群以及男性患者,应重视视神经不良事件的监测｡建议早期定期进行眼科检查,以便及时发现胺碘酮导致的视神经不良事件,并尽早采取停药措施,以防止其进展为失明等不可逆损伤｡

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基金资助:国家自然科学基金(82171351); 广东省自然科学基金(2018A0303130249); 广州市科技计划(202201010023); 广东省中医药局项目(20231220);

文章来源:赖铎文,梁青,何建宏,等.基于FAERS数据库的胺碘酮相关视神经不良事件信号挖掘研究[J].广东药科大学学报,2024,40(04):123-129.