摘要:目的 探讨鳖龙软肝片联合抗病毒药治疗乙型肝炎肝硬化的临床疗效及安全性。方法采用回顾性临床研究,收集湖南中医药大学第一附属医院肝病科2014年1月1日至2016年12月31日诊断为乙型肝炎肝硬化患者的临床资料,共纳入匹配前治疗组216例、匹配前对照组78例。依据基线资料将两组患者进行倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM),得到治疗组和对照组各69例。观察PSM后两组患者1年、3年、5年生存率及生存时间,5年内肝硬化临床终点事件发生率和发生所需时间,以评价其疗效;分别观察PSM后两组患者上消化道出血发生率、不同血小板(platelet,PLT)计数层次的两组患者上消化道出血发生率以及其他不良反应,以评价其安全性。结果(1)1年、3年、5年总体生存率比较,治疗组分别为97%、77%、68%,对照组分别为91%、57%、52%,平均生存时间治疗组长于对照组(P<0.05)。(2)肝硬化临床终点事件发生所需平均时间比较,治疗组长于对照组(P<0.05);腹水发生率治疗组低于对照组(P<0.05)。(3)PSM后,两组上消化道出血发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组患者按PLT计数不同各分为PLT<30×109/L、30×109/L≤PLT<50×109/L、50×109/L≤PLT<100×109/L、PLT≥100×109/L,各层次上消化道出血发生率差异无统计学意义(P>0.05)。(4)部分患者服用鳖龙软肝片后出现胃脘不适、腹泻、腹胀等不良反应,程度轻微,可自行缓解。结论鳖龙软肝片能提高乙型肝炎肝硬化患者生存率,减少肝硬化腹水事件发生,延缓肝硬化终点事件的发生,有较好的远期疗效,临床安全性较好,不增加上消化道出血的风险。
慢性病毒性肝炎—肝硬化—肝癌是我国慢性肝病持续进展的3个主要阶段病理特征[1]。目前,我国乙型肝炎病毒感染人数仍较多,乙型肝炎疾病负担仍居全球前列[2]。单纯抗乙型肝炎病毒治疗后,仍有部分患者肝纤维化不能得到有效改善,甚至进展。因此,抗病毒-抗肝纤维化联合治疗成为目前肝病临床研究的热点[3]。
鳖龙软肝片是湖南中医药大学第一附属医院经典抗肝纤维化治疗的院内中药制剂。本研究采用大样本的回顾性研究,以肝硬化临床终点事件的发生、患者生存时间与生存率为主要疗效指标,以上消化道出血事件发生率为主要安全性指标,研究其临床有效性及安全性,为临床使用鳖龙软肝片提供依据。
1、资料与方法
1.1一般资料
收集湖南中医药大学第一附属医院肝病科2014年1月1日至2016年12月31日期间诊断为乙型肝炎肝硬化患者的病历资料。随访时间为5年,将符合要求的患者纳入研究,以纳入时间点作为观察起点,以患者出现肝硬化临床终点事件日期或截止日期作为随访观察终点(结局)。在随访截止日期内,未出现结局事件的均视为截尾值。
本研究属于回顾性研究,研究仅收集去标识化的信息,不收集受试者个人身份信息,患者的隐私和身份信息保密得到保证,研究不使用患者以前已明确拒绝使用的医疗记录,故免除知情同意。本研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会审核(审批号:HN-LL-YJSLW-2020-38)。
本次研究共收集符合要求的患者393例,经筛选后,匹配前治疗组患者216例、匹配前对照组患者78例,失访患者49例(其中,37例服用鳖龙软肝片、12例未服用鳖龙软肝片)、退出患者50例(退出患者均为用药<4个疗程)。最终纳入研究患者共计294例,其中:男性185例(62.93%),女性109例(37.07%);最大70岁,最小24岁;肝硬化代偿期患者91例、肝硬化失代偿期患者203例。详见表1。
表1纳入研究患者的一般资料
1.2病例选择标准
1.2.1诊断标准
西医诊断标准及中医诊断标准参考《肝硬化中西医结合诊疗共识(2011年版)》[4]。乙型肝炎肝硬化诊断标准:血清病毒标记物阳性,存在肝细胞合成功能障碍或门静脉高压证据,或组织学符合肝硬化诊断。拟定肝郁脾虚兼血瘀证诊断标准:具备肝郁主症(主症1项+次症1项或2项)+血瘀主症(主症1项+次症1项或2项)。(1)肝郁主症:胁肋胀痛或窜痛、易急躁易怒、善太息、口干口苦、咽部有异物感;肝郁次症:纳差、食后胃脘胀满、便溏、腹胀、嗳气、乳房胀痛或结块。(2)血瘀主症:胁痛如刺、腹大坚满、胁下积块、腹壁青筋暴露、舌紫暗或有瘀斑瘀点、唇色紫褐;血瘀次症:面色黧黑、可见红点赤缕、大便色黑、脉细涩或芤、舌下静脉怒张。
1.2.2纳入标准
(1)符合上述西医诊断标准及中医肝郁脾虚兼血瘀证诊断标准。(2)规范口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗,且抗病毒治疗时间为1年以上。(3)18周岁≤年龄≤70周岁。(4)肝硬化失代偿期病例:①肝硬化失代偿期患者经评估为“再代偿”者纳入研究;再代偿[5,6]定义为:肝硬化失代偿期患者,由于控制病因、有效防治并发症等,在较长时间(至少1年)内不再出现肝硬化失代偿表现,但仍存在代偿期肝硬化的临床与实验室检查特点;②乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗后1年未再新发终点事件,或原终点事件无明显加重则纳入研究。
1.2.3排除标准
(1)合并丙型肝炎、丁型肝炎等其他肝炎病毒重叠感染。(2)合并酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝硬化、自身免疫相关性肝病、遗传代谢性肝病、药物及化学物品或其他因素引起的肝损害。(3)合并原发性或转移性肝癌或其他器官、系统肿瘤。(4)合并其他系统严重疾病或严重并发症、严重神经及精神疾病。(5)妊娠或哺乳期妇女。(6)合并使用其他抗肝纤维化药物。(7)病历资料不全、用药不规范、依从性差。
1.2.4退出标准
(1)出现药物过敏或出现严重不良反应。(2)未能坚持治疗(鳖龙软肝片用药以3个月为1个疗程,坚持用药<4个疗程,数据只作安全性分析,不作疗效性分析)。
1.2.5失访
失访率(失访病例数/总病例数×100%)<10%,失访偏倚可忽略不计;失访率>10%,对于失访病例,随访时间<1年,数据只作安全性分析,不作疗效性分析。
1.3治疗方法
1.3.1对照组
口服核苷(酸)类药物抗病毒治疗,服用以下任一种抗病毒药物。恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司,规格:0.5 mg/片,国药准字:H20100019),每日1片,空腹服用;富马酸替诺福韦二吡呋酯片[葛兰素史克(天津)有限公司,规格:300 mg/片,国药准字:H20153090],每日1片;替比夫定片(辉瑞制药有限公司,规格:600 mg/片,国药准字:H20070028),每日1片;阿德福韦酯胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司,规格:10 mg/粒,国药准字:H20060666),每日1片;拉米夫定片[葛兰素史克制药(苏州)有限公司,规格:0.1 g/片,国药准字:H20030581],每日1片。
1.3.2治疗组
在对照组抗病毒治疗基础上加服鳖龙软肝片,每次6粒,每日3次。鳖龙软肝片(湖南中医药大学第一附属医院,规格:0.3 g/粒,含生药4.8 g,湘药制字Z20070399)由桃仁、莪术、醋鳖甲、柴胡、白芍、茯苓、地龙7味药物组成。
1.4肝硬化临床终点事件
肝硬化临床终点事件[7]判定。(1)肝硬化代偿期及再代偿患者:随访期间发生肝硬化失代偿并发症(如腹水、肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征等)、肝细胞癌、肝移植、肝衰竭、肝病相关死亡等。(2)肝硬化失代偿期患者:新发终点事件,或原有终点事件明显加重则认为发生肝硬化临床终点事件。
1.5疗效及安全性评价
(1)疗效评价:①采用寿命表法比较两组患者1年、3年、5年总体生存率,通过Kaplan-Meier生存分析比较两组患者生存时间;②比较两组患者肝硬化临床终点事件发生的平均时间点;③比较两组患者肝硬化临床终点事件发生情况。(2)安全性评价:①比较两组患者总体上消化道出血发生率;②比较不同血小板(platelet,PLT)层次间患者上消化道出血情况;③比较其他不良反应情况。
1.6统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件对数据进行处理。对两组患者基线资料进行倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM):以性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、饮酒史、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、PLT、Child-Pugh评分作为协变量,卡钳值为0.02,匹配后采用假设检验评估组间均衡性。符合正态分布且方差齐的计量资料用“”表示,采用独立样本t检验,不符合方差齐性则采用两样本t'检验;非正态分布的计量资料用“M(P25,P75)”表示,采用非参数检验。计数资料以例或率表示,采用卡方检验,不满足卡方检验条件者则采用Fisher精确检验。采用寿命表法计算生存率,以Kaplan-Meier法计算生存时间的算术平均数,用Log-rank法检验两者之间的差异。有关检验给出的检验统计量及其对应的P值采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
表2 PSM前后两组患者混杂因素组间比较
2、结果
2.1 PSM
PSM共匹配8个变量,共配对138例患者(对照组69例、治疗组69例),患者筛选及匹配流程图见图1。匹配前两组患者在AST、性别两指标间存在差异,对照组AST水平低于治疗组(P<0.05),男性少于治疗组(P<0.05);匹配后两组患者在性别、年龄、饮酒史、BMI、ALT、AST、PLT、Child-Pugh评分等临床资料方面,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,结果见表2。配对后,69对患者中大多数为男性,对照组与治疗组患者Child-Pugh分级均为A级41人(59.40%),B级27人(39.10%)、C级1人(1.44%)。
图1病例筛选及匹配流程图
2.2疗效分析
2.2.1两组患者生存差异比较
采用寿命表法计算患者的生存率。PSM后,对照组患者1年、3年、5年总体生存率分别为91%、57%、52%;治疗组患者1年、3年、5年总体生存率分别为97%、77%、68%。通过Kaplan-Meier生存分析得出,PSM后,对照组患者平均生存时间为44.15个月,治疗组患者平均生存时间为52.65个月;Log-rank检验P=0.019<0.05,提示两组患者5年生存率差异有统计学意义。详见图2。
图2 PSM后两组患者相关生存曲线图
2.2.2两组患者肝硬化临床终点事件发生平均时间点比较
PSM后,治疗组发生肝硬化临床终点事件平均时间点晚于对照组(P<0.05)。详见表3。
表3 PSM后两组患者肝硬化临床终点事件发生平均时间点比较
2.2.3两组患者肝硬化临床终点事件分析
PSM后,治疗组患者腹水事件发生少于对照组(P<0.05);余肝硬化临床终点事件两组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。
2.3安全性分析
2.3.1两组患者总体上消化道出血发生率比较
PSM后两组患者上消化道出血事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。
表4 PSM后两组患者肝硬化临床终点事件发生情况[例(%)]
2.3.2所有患者不同PLT层次间上消化道出血情况比较
将393名患者按是否服用鳖龙软肝片分为鳖龙软肝片组、非鳖龙软肝片组,其中,鳖龙软肝片组包括匹配前治疗组216人、失访患者37人、退出患者50人;非鳖龙软肝片组包括匹配前对照组78人、失访患者12人,如表5所示。按PLT计数不同将393名患者分为4层,如表6所示。做两组各PLT层次上消化道出血情况的卡方检验,结果示各层次比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
表5鳖龙软肝片/非鳖龙软肝片分组情况[例(%)]
表6两组患者不同PLT层次间上消化道出血情况比较[例(%)]
2.3.3其他不良反应观察
部分患者服药后出现胃脘不适、腹泻、腹胀等消化道反应,程度轻微,可自行缓解。
3、讨论
乙型肝炎肝硬化治疗仍是现代医学研究领域的难题,随着强效低耐药抗病毒药物在临床上的广泛应用,大多乙型肝炎肝硬化患者在接受规范抗病毒治疗后能够产生很好的病毒学应答,长期有效地抗病毒治疗能够促进肝纤维化、早期肝硬化的改善[8,9],减少肝硬化失代偿事件及原发性肝癌的发生[10,11]。然而,临床上有部分患者虽有较好的病毒学应答,但仍存在肝纤维化进展[12,13]。贾继东教授团队一项研究结果表明,经规范抗病毒治疗后,仍有约10%的患者难以实现肝纤维化逆转[14]。现阶段尚缺乏具有抗肝纤维化作用的化学药物及生物制剂,同时多项研究表明,中医药在抗肝纤维化方面具有显著优势[15,16,17]。
肝硬化归属于中医学“胁痛”“积聚”“肝积”等范畴,各种病因导致肝脾受损,脏腑失和,肝失调达,日久传脾,脾虚不运,气机郁滞,血行不畅,伤及肝络,导致瘀血阻络,临床上常以肝郁脾虚兼血瘀证多见。鳖龙软肝片是被临床验证确实有效的抗肝纤维化药物。刘俞彤[18]的研究阐明了鳖龙软肝片的化学成分组成,结果提示鳖龙软肝片可通过降低钠离子-牛磺胆酸共转运多肽的表达抑制肝星状细胞活化,从而抑制肝纤维化的进展,延长患者生存期,同时可抑制α-平滑肌肌动蛋白的表达,减轻炎症反应。
有文献报道,Child-Pugh评分B级、C级乙型肝炎肝硬化失代偿期患者经长期抗病毒治疗,5年累积生存率分别为71.28%、55.64%,但其研究结局是发生肝移植、肝癌及死亡等任一事件[19]。本项研究以患者发生肝硬化临床终点事件为结局事件,因此,可能出现5年生存率相对偏低的情况。戈雪婧等[20]研究表明,服用与未服用扶正化瘀胶囊的乙型肝炎肝硬化患者5年生存率分别为59%、44%,可能与研究周期内的治疗药物与所选择的患者肝硬化病因多样化有关。本项研究纳入对象均为乙型肝炎肝硬化患者,以规范化的抗乙型肝炎病毒治疗作为基础治疗。结果显示,与单纯的抗乙型肝炎病毒治疗比较,联合鳖龙软肝片进行抗病毒、抗肝纤维双抗治疗,可以明显提高乙型肝炎肝硬化患者3~5年的生存率、显著延长患者生存时间、延缓肝硬化临床终点事件发生的时间。
比较两组患者PSM后肝硬化临床终点事件发生率后发现,治疗组腹水事件发生少于对照组,上消化道出血、肝性脑病、原发性肝癌事件两组差异无统计学意义,提示鳖龙软肝片能减少乙型肝炎肝硬化患者腹水事件的发生率。前期研究表明,湖南中医药大学第一附属医院另一院内中药制剂疏肝理脾片能提高大鼠血清白蛋白水平[21]。鳖龙软肝片是在疏肝理脾片基础上化裁而来,故认为鳖龙软肝片也可能具有提高患者血清白蛋白水平、改善肝储备功能作用,从而发挥抗肝纤维化作用,减少腹水发生,但具体机制有待进一步研究。
研究显示,PSM后治疗组与对照组患者总体上消化道出血事件发生率、393名患者不同PLT层次间上消化道出血发生率差异均无统计学意义,表明鳖龙软肝片不会增加患者上消化道出血事件的发生,即使在PLT低水平情况下,鳖龙软肝片也不会增加上消化道出血的风险。有研究表明,活血化瘀类中成药制剂的使用会增加上消化道出血的风险[22],其研究所用中成药为丹参川芎嗪注射液、注射用红花黄色素、血塞通粉针等,多为单味活血类中药提取物,而鳖龙软肝片是中药组方经过现代化加工而成。方中以桃仁、莪术为君,桃仁味苦、甘,莪术味苦、辛,性温,均入肝经,有破血祛瘀、消积散结之功效。柴胡、白芍、醋鳖甲为臣,柴胡味苦,性微寒,归肝胆二经,能疏肝解郁、行气止痛;白芍味酸、苦,性微寒,归肝脾二经,具有养血敛阴的作用;醋鳖甲味咸,性微寒,入肝脾肾经,可滋阴潜阳、软坚散结。三味合用助君药活血化瘀,同时以白芍养肝血、鳖甲滋肝阴。茯苓健脾益气可防莪术、桃仁活血破血过甚而伤正。攻补兼施,可见组方之精妙。在使用鳖龙软肝片的所有患者中,未见明显不良反应,其临床使用安全性高。
本研究为回顾性研究,由于时间跨度较长,资料的收集、整理等方面受到一定的客观因素影响,结果虽然可能存在一定偏倚,但仍显示出较好的临床疗效和安全性,值得进一步开展多中心、随机双盲的前瞻性临床研究。
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基金资助:湖南省高层次卫生人才“225”工程学科带头人培养项目(湘卫函[2019]196号);
文章来源:石文静,彭杰,张涛等.鳖龙软肝片联合抗病毒药治疗乙型肝炎肝硬化的回顾性临床研究[J].湖南中医药大学学报,2024,44(03):473-478.
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HCV是一种嗜肝单股正链RNA病毒,HCV感染可引起急性和慢性肝炎,伴进行性肝损伤,导致肝硬化、失代偿性肝病和肝细胞癌(HCC)。据世界卫生组织估计,2015年全球有慢性HCV感染者7 100万,39.9万死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。2019年全球有慢性HCV感染者5 800万。
2024-04-26丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个全球性的公共健康问题,直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAA)的出现为丙型肝炎患者的治疗带来了革命性的突破。但对于婴幼儿、青少年和孕妇这一特殊人群的治疗仍存在诸多挑战,目前尚存“3岁以内低龄幼儿和孕妇丙型肝炎的治疗”这两块未完成的拼图。
2024-04-25世界卫生组织(WHO)在2016年通过了关于消除丙型肝炎病毒(HCV)感染公共卫生危害的倡议,即以2015年为基础,到2030年HCV新发感染率下降90%,死亡率降低65%。2022年WHO又通过了《2022—2030行动计划》决议,对消除病毒性肝炎策略进行了修订,并给出了量化指标,丙型肝炎的目标为新发病例由2020年157.5万例(20/10万)。
2024-04-25慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)简称慢乙肝,为全球性流行的传染性疾病,据WHO报道,全球约2.96亿人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),约100万人死于HBV感染相关的肝衰、肝硬化或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等终末肝病,亚洲地区的乙肝患病率及病死率均居榜首。
2024-04-07甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus,HAV)、诺如病毒、星状病毒、戊肝病毒等食源性病毒经常引起人类肠道疾病的暴发和流行,严重威胁着人民群众的身体健康,进而影响国家的经济发展与社会稳定。其中,HAV为小核糖核酸病毒科嗜肝病毒属,包含1种血清型和6种基因型(基因型Ⅰ-Ⅵ),基因型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ感染人类并分别包括A、B两个亚型。
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2024-03-28慢性病毒性肝炎—肝硬化—肝癌是我国慢性肝病持续进展的3个主要阶段病理特征。目前,我国乙型肝炎病毒感染人数仍较多,乙型肝炎疾病负担仍居全球前列。单纯抗乙型肝炎病毒治疗后,仍有部分患者肝纤维化不能得到有效改善,甚至进展。因此,抗病毒-抗肝纤维化联合治疗成为目前肝病临床研究的热点。
2024-03-27乙型肝炎肝硬化作为一种较为常见的消化系统疾病,主要是因乙型肝炎病毒感染所致的肝脏慢性、进行性以及弥漫性病变。据调查资料显示,早期由于肝脏具有较强的代谢能力,患者普遍无明显的临床症状及体征,但随着疾病的进展在后期则会出现不同程度的门脉高压以及肝功能减退等症状,对患者的生命健康造成了较大的影响。
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