首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 急诊科论文 > 脑出血论文 > 转录因子p53与脑出血铁死亡的研究进展

转录因子p53与脑出血铁死亡的研究进展

2024-03-11 86 上传者：管理员

摘要：脑出血是死亡率最高的脑卒中亚型，占脑血管疾病的35%,具有高致残、致死率。铁死亡是一种铁依赖性非凋亡细胞死亡模式，近年来发现在脑卒中存在铁死亡现象。p53作为一种转录因子，p53表达不足的情况下可以促进铁死亡的发生；此外，通过各种代谢途径p53能够在存在铁死亡诱导剂(如谷胱甘肽过氧化酶4抑制剂或高水平的活性氧)的情况下抑制铁死亡。p53作为典型和非典型铁死亡途径的关键调节因子参与铁死亡的调节。本文就p53与脑出血后铁死亡脑损伤关系的研究进展进行综述。

关键词：
继发性脑损伤
脑出血
脑卒中亚型
转录因子p53
铁死亡
加入收藏

脑出血是死亡率最高的脑卒中亚型，占脑血管疾病的35%,具有高致残、致死率[1,2]。外科手术是治疗脑出血患者的主要手段，可以在一定程度上减轻其原发性损伤，但不能逆转脑出血后的继发性脑损伤。铁死亡是一种铁依赖性非凋亡细胞死亡模式[3],既往对铁死亡的研究多集中于肿瘤领域，但近年来发现在脑出血中也有铁死亡现象[4,5]。2017年Li等[6]在胶原酶诱导的脑出血小鼠模型中首次观察发现铁死亡的存在，此外他们也在研究中应用特异性铁死亡抑制剂显著改善了小鼠的神经功能。此后研究利用透射电子显微镜显示脑出血后血肿周围神经元的细胞质和轴突中萎缩线粒体的比例增加均是铁死亡的典型特点，为脑出血后神经元铁死亡的发生提供了足够的证据[7]。

p53作为一种转录因子，在抑制肿瘤细胞方面起关键作用。近年来p53在铁死亡中的作用逐渐成为了一个新兴的研究方向[8,9,10]。Zhao等[11]研究发现异鼻茶碱通过微小RNA-122-5p/p53/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)途径保护神经细胞免受柠檬酸铁铵诱导的铁死亡。随后Kuang等[12]研究发现p53抑制剂pifithrin-α可以明显阻断出血性脑卒中诱导的铁死亡。Xu等[13]研究发现脑星形胶质细胞衍生神经营养因子在脑出血大鼠模型中通过蛋白激酶B/鼠双微体2/p53通路发挥其抗神经元凋亡作用缓解继发性脑损伤的作用。p53表达不足的情况下可以促进铁死亡的发生；此外，通过各种代谢途径p53能够在存在铁死亡诱导剂[如谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)抑制剂或高水平的活性氧]的情况下抑制铁死亡。当前认为p53可作为典型和非典型铁死亡途径的关键调节因子参与铁死亡的调节。

1、脑出血与铁死亡

脑出血具有高致残、致死率，其损伤性质包括原发性脑损伤和继发性脑损伤。原发性脑损伤是血管破裂血液流出，血肿破坏压迫脑组织导致神经功能障碍。继发性脑损伤是指血肿释放的血液成分、血红蛋白、铁等神经毒性物质导致神经炎症和氧化应激等[14,15]。细胞死亡模式包括坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、自噬等[16]。这些细胞死亡方式在脑出血后继发性脑损伤相关的研究中均有相关报道。因此，深入了解脑出血中细胞死亡的模式有助于减轻脑出血的继发性脑损伤，进而改善患者预后。

1.1 铁死亡的发生机制

铁死亡是一种铁依赖性非凋亡细胞死亡模式，属于一种调节细胞死亡类型。脑出血发生后红细胞破裂释放出血红蛋白，随即被血肿周围小胶质细胞吞噬后代谢产生Fe2+/Fe3+,Fe2+从小胶质细胞中被转运出去，神经元周围Fe3+浓度增加，并与转铁蛋白结合，通过转铁蛋白受体介导的作用将铁离子转运到细胞中。Fe3+通过二价金属转运蛋白1还原为Fe2+并积聚在神经元中，Fe2+诱导过量产生致命的活性氧和脂质过氧化物，因此导致铁死亡[1]。

1.2 铁死亡的特点

电子显微镜显示，铁死亡的形态特征包括线粒体体积明显减小，线粒体双膜结构密度增加，内膜形成的嵴减少或消失，以及细胞死亡前几乎没有其他明显的形态变化，特别是完整的细胞核[17]。铁死亡的生化特征包括过度的活性氧积累，这取决于铁离子[3]。铁死亡有3个基本要素：脂质过氧化底物、脂质过氧化执行物和抗铁死亡系统。这些元素平衡的破坏可能导致铁死亡[18]。

2、p53的功能

p53基因是重要的肿瘤抑制因子之一。p53基因具有复杂的结构域。近几年来，p53在铁死亡中的作用逐渐成为了一个新兴的研究方向。铁死亡是由细胞代谢失调(包括铁、脂质、氨基酸和活性氧代谢)引起的[19]。p53的主要功能是介导细胞和系统代谢，p53与铁死亡所涉及的所有关键代谢途径密切相关[20]。从逻辑上讲，p53有望调节铁死亡。已经有研究巩固了p53是规范和非规范铁死亡途径的关键调节因子的观点，在大多数情况下，p53促进铁死亡[18]。然而，在某些特定背景下，p53也可以抑制铁死亡。

2.1 p53调节GPX4依赖性铁死亡途径

2.1.1 抑制SLC7A11和上调精脒/精胺N1-乙酰基转移酶1(SAT1)表达

SLC7A11可以防止脂质过氧化物的积累而抑制铁死亡，还可以保护细胞免受各种细胞应激诱导的细胞死亡。p53通过与SLC7A11启动子区域中的p53反应元件结合抑制其表达，从而抑制细胞对胱氨酸的摄入能力，胱氨酸吸收的干扰会降低下游谷胱甘肽(GSH)和GPX4生物合成，从而降低GPX4拮抗铁死亡的能力，导致铁死亡[21]。过表达SAT1会导致亚精胺和精胺的水平下降、腐胺的水平上升，进而导致线粒体凋亡并抑制细胞增殖。p53可以上调SAT1表达，花生四烯酸-15-脂加氧酶是脂氧合酶家族的成员，其水平在SAT1诱导后升高，可以负责氧化应激诱导的铁死亡[22],即通过p53/SAT1/花生四烯酸-15-脂加氧酶信号轴介导铁死亡。

2.1.2 增强线粒铁蛋白2(SLC25A28)的活性和抑制磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)、胱硫硫氨酸β合酶表达

丝裂铁蛋白有两种亚型：线粒铁蛋白1(SLC25A37)和SLC25A28,SLC25A28是一种蛋白质编码基因。Zhang等[22]在肝癌的研究中发现p53可以增强SLC25A28的活性，从而加重线粒体铁的积累、电子转移链的亢进、脂质过氧化，最终导致铁依赖性铁下垂。PHGDH是催化丝氨酸生物合成途径限速步骤的关键代谢酶。Ou等[23]发现p53可以通过分别抑制PHGDH来抑制丝氨酸合成途径，从而限制GSH的产生。Wang等[24]发现p53可以通过胱硫硫氨酸β合酶来抑制丝氨酸转硫减少GSH的生成，以上两种机制都是通过调节丝氨酸代谢来调控铁死亡过程。

2.1.3 调节p21表达和抑制二肽基肽酶4(DPP4)

p21作为p53的转录因子，在细胞应激及细胞衰老方面发挥重要作用，系统xc-是一种胱氨酸/谷氨酸抗转运蛋白，有研究[25]报道野生型p53稳定可以降低系统活性同时降低多种细胞类型的铁死亡敏感性。这种保护作用需要表达p53转录靶标CDKN1A(编码p21)和细胞内GSH的参与。表明p53-p21转录轴负调节癌细胞中的铁死亡。DPP4是一种广泛表达的多功能蛋白酶，DPP4与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1形成复合物，以增加脂质过氧化和铁死亡。但是在p53存在时，DPP4将与TP53结合形成复合物进而失活，使得烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1从复合物解离出来，减少脂质过氧化和铁死亡[26]。

2.2 p53调节GPX4非依赖性铁死亡途径

GPX4是调控铁死亡的重要机制。p53可以通过经典GPX4依赖性途径调节铁死亡，也可以其他GPX4非依赖性方式来调节。Chu等[27]发现p53可激活调节铁死亡反应，但是过程中对于GPX4功能没有明显影响。相反，花生四烯酸-12-脂加氧酶(ALOX12)失活减少了p53介导的由活性氧应激诱导的铁死亡，并消除了异种移植模型中p53依赖性肿瘤生长的抑制，这表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。因此，p53/SLC7A11/ALOX12轴与GSH和GPX4活性的降低无关，是不同于p53/SLC7A11/GPX4通路的潜在机制。花生四烯酸脂加氧酶3是另一个花生四烯酸家族成员，Yang等[10]发现其在铁死亡方面的作用与ALOX12相似，p53/SLC7A11/花生四烯酸脂加氧酶3介导的铁死亡可以协作和独立地以GPX4独立的方式调节铁死亡。

3、p53调节脑出血铁死亡机制

在蛛网膜下腔出血的研究中发现24 h后出现铁死特征，Fer-1可以缓解铁死亡[12]。Fer-1通过增加SLC7A11和GPX4来抑制铁死亡来减少血脑屏障损伤、脑水肿、行为缺陷和神经元损伤。进一步研究发现p53抑制剂pifithrin-α可以明显阻断SAH诱导的铁死亡。上述结果表明，在出血性脑卒中p53可以调节铁死亡，抑制铁死亡可能是减少继发性脑损伤的有效治疗靶点。Zhao等[11]通过检测铁死亡标记蛋白、铁离子浓度和氧化应激水平，发现异鼻茶碱通过微小RNA-122-5p/TP53/SLC7A11途径保护神经细胞免受脑出血诱导的铁死亡，这可能为脑出血提供潜在的治疗机制。

Zhang等[28]在脑出血动物模型实验中发现，敲低去泛素化酶可以缓解改善脑出血的症状，包括改良神经严重程度评分值、脑含水量、血脑屏障通透性、神经元凋亡、小胶质细胞活化、中性粒细胞浸润和炎症因子分泌。随后在细胞实验中验证了去泛素化酶/p53/Kruppel样因子2/核因子κB轴在脑出血诱导的炎症中的功能，证实了去泛素化酶沉默通过下调p53阻断了脑出血后促炎细胞因子的释放，从而防止了神经损伤及铁死亡。

4、总结

脑出血是神经系统常见病，具有高致残率、高致死率。随着对铁死亡研究的逐渐深入，调控影响铁死亡的相关通路在治疗脑出血方面显示出重要的临床意义。虽然目前对于p53信号通路调控铁死亡具体机制的研究层出不穷，但是其研究仍然存在许多问题。脑出血后铁死亡的信号通路以及药物作用机制研究是治疗脑出血后神经细胞损伤的重点，抑制铁死亡在脑出血继发性脑损伤防治方面具有重要意义。

参考文献:

[4]李燕新,郝延磊,杨燕.铁死亡在神经系统疾病中的研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2018,35(8):762-765.

基金资助:国家自然科学基金(81671306､81971158､82271518)~~;

文章来源:李知阳,雷盼,华秋伟等.转录因子p53与脑出血铁死亡的研究进展[J].中国医药,2024,19(03):469-471.