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细菌培养阴性和培养阳性的脓毒症患者的临床特点和结局对比

2021-12-06 80 上传者：管理员

摘要：目的:比较细菌培养阴性和培养阳性的脓毒症患者的临床特点和结局。方法:数据从MIMIC-Ⅲ及eICU-CRD两个公开的重症医学数据库中提取,筛选入重症监护病房（ICU）的成年脓毒症患者。根据入ICU前后48h的细菌培养结果分为两组:细菌培养阴性组和细菌培养阳性组。分析细菌培养阴性对脓毒症患者90d病死率的影响,并比较两组患者的临床特征、疾病严重程度、住院时间及住院病死率之间的差异。结果:MIMIC-Ⅲ符合纳入标准的患者共9642例,其中细菌培养阴性患者共5491例,细菌培养阳性患者共4151例。两组患者的年龄、性别、总住院时间及第1天行血液净化的比例（4.4%vs.5.2%）均差异无统计学意义（P>0.05）;细菌培养阴性组患者的WBCmax、Lacmax、Tmax、SOFA评分（5.26±2.93vs.5.60±3.16）、ECI共病指数、SAPSⅡ评分、ICU住院时间[3.07（1.73,6.97）dvs.3.26（1.83,7.32）d]、第1天行机械通气比例（45.3%vs.47.4%）、住院病死率（14.7%vs.16.3%）及90d病死率（19.7%vs.22.6%）均较阳性组低,差异有统计学意义（P<0.05）。多因素分析可见,糖尿病、血流感染、泌尿系统感染、WBCmax及Tmax为细菌培养阳性的危险因素（P<0.05）。单因素分析可见,细菌培养阳性（OR=1.13,95%CI:1.01～1.26,P=0.029）、年龄、ECI指数、SAPSⅡ评分及SOFA评分均为90d病死的危险因素,但在调整协变量后,细菌培养阳性对90d病死率无影响（OR=1.01,95%CI:0.89～1.13,P=0.920）。生存曲线见细菌培养阴性组与阳性组患者的预后差异无统计学意义。从eICU-CRD提取出588例符合纳入排除标准且信息完整的脓毒症患者,其中细菌阴性组159例,阳性组429例。两组间年龄及性别差异无统计学意义。与细菌培养阳性组相比,细菌培养阴性组患者的ICU住院时间及总住院时间较短,APACHEⅣ评分较低（66.10±27.40vs.75.76±29.36）,差异有统计学意义（P<0.05）。虽然细菌培养阴性组的住院病死率较低（5.7%vs.10.5%）,但两组间差异并无统计学意义（P=0.072）。结论:虽然细菌培养阴性的脓毒症患者有较轻的疾病严重程度、较短的ICU住院时间和较低的90d病死率,但细菌培养阳性并不是90d死亡的独立危险因素。

关键词：
器官功能障碍
病死率
细菌培养
脓毒症
致病微生物
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脓毒症是由于宿主对感染反应的失调而引起的危及生命的器官功能障碍，是一个重要的全球健康问题[1]。2017年，全球共记录了4890万例脓毒症患者，报告了1100万例脓毒症相关的死亡，占全球死亡总数的19.7%[2]。尽管目前全世界医疗水平不断，治疗方式有了显著进步，但病死率仍然保持在30%的高水平，并在有脓毒症休克的情况下上升到60%[2]。迄今为止，细菌仍是脓毒症中最常见的致病微生物，未能给予病原体易感的抗生素会增加病死率[3]。因此，推荐早期的广谱抗生素作为提高生存率的一种手段[4],及时根据培养结果调整抗感染药物也很重要[3]。

我们知道明确病原微生物的重要性，但很大一部分患者(28%～49%)并未能证明感染的来源(细菌培养阴性脓毒症)[5,6]。而且，韩国的Kim等[7]研究证明，细菌培养阳性与培养阴性对脓毒症患者的病死率并无影响，但培养阴性患者有更低的器官功能衰竭率。而Hazwani等[8]研究则证明，细菌培养阴性患者有更低的病死率。所以，细菌培养结果对脓毒症患者病死率的影响仍无定论。

因此，我们利用美国的两个关于重症的公开大数据库，从中提取相关信息，比较细菌培养阴性和培养阳性的脓毒症患者的临床特征和结局，进一步确定细菌培养阴性对脓毒症患者的影响。

1、资料和方法

1.1 数据库介绍

MIMIC-Ⅲ(MedicalInformationMartforIntensiveCare)包含2002—2011年间来自ICU的46520例患者的数据。而eICU-CRD(eICUCollaborativeResearchDatabase)则包含了2014—2015年间ICU的20多万例患者的数据，都是由美国医院收集的数据集。因数据库eICU-CRD本身的微生物培养数据中存在大量的缺失，虽然有大量的脓毒症患者，但最终只有小部分患者数据纳入本研究。

1.2 数据获取流程及许可

在完成合作机构培训倡议(CTCI)课程后，对数据库的访问获得了贝斯以色列迪康医疗中心和美国麻省理工学院附属机构审查委员会的批准；同时通过了保护人类研究参与者考试(证书编号：35951237),并获得该数据库的下载及使用权。

1.3 数据的纳入及排除标准

MIMIC-Ⅲ中符合纳入排除标准的有9642例重症患者，eICU-CRD则有588例患者。入组标准：①符合Sepsis3.0脓毒症标准[9]或按照ICD9.0出院诊断中有sepsis诊断的患者；②年龄≥18岁；③在重症监护室时间超过24h;④入ICU前后48h内有进行微生物培养。排除标准：①对于多次入住ICU的患者，只纳入第1次入住ICU的数据；②有真菌或病毒等其他微生物培养结果的患者。

1.4 数据提取

从数据库中提取人口统计学特征、基础疾病、生命体征(体温、呼吸频率等)、实验室结果、疾病严重程度评分及微生物检验数据。所有实验室检测参数均提取患者进入ICU后首个24h内产生的数据(即基线值)以及ICU住院期间的极值[即最大值(max)和最小值(min)]。所有微生物培养结果均为入ICU前后48h之内的数据。因eICU-CRD无90d病死率数据，故仅提取了住院病死率。MIMIC-Ⅲ的SOFA评分及eICU-CRD的APACHEⅣ评分，均由入ICU第1天的数据计算得出。

1.5 伦理学

为了保护隐私，数据库中所有患者的身份都被取消，无需知情同意。

1.6 统计学方法

采用STATA(版本15.1)及R(版本4.0.3)软件对所得数据进行统计分析。各变量异常值处理方式为删除数据框里99%以上和1%以下的点。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距(IQR)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数或百分比表示；比较采用χ2检验。按照P<0.05的变量及结合临床意义选择变量进行多因素分析，进一步确定细菌培养阳性的危险因素。使用单因素logistic回归筛选变量，选取其中P<0.05的变量，结合临床意义及多重共线性问题，进一步确定细菌培养阳性对90d死亡的影响。绘制生存曲线及使用Log-Rank检验分析两组患者生存率之间的差异。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 不同细菌培养结果的两组脓毒症患者基本资料比较

MIMIC-Ⅲ符合纳入标准的患者共9642例，其中细菌培养阴性患者共5491例，细菌培养阳性患者共4151例(图1)。两组患者的年龄、性别、总住院时间及第1天行血液净化的比例均差异无统计学意义(P>0.05);细菌培养阴性患者的WBCmax、Lacmax、Tmax、SOFA评分、ECI共病指数、SAPSⅡ评分、ICU住院时间、第1天行机械通气比例、住院病死率及90d病死率均较阳性组低，差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

从eICU-CRD提取出588例符合纳入排除标准且信息完整的脓毒症患者，其中细菌培养阴性组159例，细菌培养阳性组429例(图2)。两组间年龄及性别差异无统计学意义。细菌培养阴性组的ICU住院时间及总住院时间较短，APACHEⅣ评分较低，组间差异有统计学意义(P<0.05),而细菌培养阴性组的住院病死率虽较低，但差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.2 MIMIC-Ⅲ脓毒症患者中细菌培养阳性的危险因素

按照表1中P<0.05及结合临床意义选择变量，进行多因素分析可见，糖尿病、血流感染、泌尿系统感染、WBCmax及Tmax为细菌培养阳性的危险因素(P<0.05),而呼吸道感染、SOFA评分、ECI共病指数及SAPSⅡ评分对细菌培养阳性无影响，见图3。

2.3 MIMIC-Ⅲ脓毒症患者中90d死亡的危险因素

结合临床选取变量进行单因素分析，结果示细菌培养阳性、年龄、ECI共病指数、SAPSⅡ评分及SOFA评分均为90d死亡的危险因素(P<0.05),但在进行多因素分析后，细菌培养阳性对90d死亡无影响(P=0.920),见表3。

2.4 细菌培养阴性与阳性患者的90d或住院病死率生存曲线

分析MIMIC-Ⅲ及eICU-CRD脓毒症患者的生存曲线，均未见细菌培养阴性与阳性之间差异有统计学意义，Log-rank检验P值分别为0.640,0.199,见图4、图5。

3、讨论

脓毒症很高发，病死率及致残率也很高[2,10]。在抗菌药物治疗之前留取培养与患者的预后相关，因为培养的结果对治疗患者非常重要[9]。但实际临床工作中，有很多反复培养均为阴性结果的患者[11],而目前对此类患者的研究仍然较少。本研究中，细菌培养阴性的脓毒症患者有较低的共病指数和疾病严重程度。尽管与培养阳性患者相比，培养阴性的脓毒症患者ICU住院时间更短，住院病死率及90d病死率更低，但在多变量分析中，细菌培养阳性本身与病死率并不是独立相关的。

关于细菌培养阴性的脓毒症患者，在很多国家均有报道。2009年对全世界的重症监护室感染流行病学调查也显示，30%的重症监护感染是培养阴性[12]。2016年美国在脓毒症指南[1]中就统计出，在美国脓毒症患者中，培养阴性的比例为28%。2021年韩国对2014—2018年间住院的2499例脓毒症休克患者回顾性分析也得到，有41.1%患者为微生物培养阴性，到出院或死亡也未找到致病菌[7]。2021年中国META分析也表明，脓毒症患者中培养阴性病例的比例超过了40%[11]。

尽管培养阴性脓毒症的发病率很高，但比较培养阴性与阳性患者临床特点的研究却比较少。2019年，来自美国的Sigakis等[6]分析了10393例脓毒症患者入科时的生命体征及化验指标，细菌培养阳性与培养阴性组的最低体温、呼吸频率、白细胞、血小板及肌酐等指标并未见显著性差异，而两组间的最高体温、心率、最高氧饱和度和APACHEⅡ评分可见显著性差异。2021年，Kim等[7]也分析了1718脓毒症休克患者的情况，细菌培养阳性组与培养阴性组的血压、心率、白细胞及肌酐等指标未见显著性差异，而两组间的体温、乳酸、C-反应蛋白及SOFA评分之间有显著性差异，但这项研究也指出，虽然部分指标在两组间存在差异，这些差异并不能够区分出培养阴性组与阳性组。我们总结既往多项研究发现，疾病严重程度的评分，如SOFA评分及APAEHCⅡ评分，细菌培养阴性组均比细菌培养阳性组低[6,7]。在本研究中，两组间对比发现，很多生化指标及生命体征之间都存在显著性差异。另外，培养阴性组患者的疾病严重程度也较低，与之前的研究类似。但经过多因素分析后，我们得出糖尿病、血流感染、泌尿系统感染、WBCmax及Tmax为细菌培养阳性的危险因素，而疾病严重程度(SOFA评分)并非细菌培养阳性的危险因素。

目前大部分研究是分析培养阳性组患者的预后，而对于培养阴性组患者的预后的研究却比较少。Rangel-Frausto等[13]在1995年就发现，在577名脓毒症和脓毒症休克患者中，培养阳性患者病死率为25%,而与培养阴性患者病死率没有明显差异。Kim等[7]在2021年也证明，细菌培养阴性与阳性患者病死率的差异无统计学意义(32.7%vs.32.2%,P=0.83)。Sigakis等[6]研究也表明，根据SIRS定义的脓毒症患者中，培养阴性患者的病死率虽然比培养阳性患者低(12.4%vs.16.2%,P<0.001),但在多因素调整后，培养结果也不是住院死亡的危险因素[OR=1.01,95%CI:0.81～1.26,P=0.945]。但是，Hazwani等[8]对儿科ICU的209例脓毒症患者分析则得到不同的结果，他们证明培养阴性患者的病死率比阳性组患者低(20%vs.43%,P=0.004)。与此相反的是，Gupta等[5]研究证明，培养阴性患者具有更高的病死率(34.6%vs.22.7%,P<0.001),而且是死亡的独立危险因素(OR=1.75,95%CI:1.72～1.77)。本研究中，从两个数据库中均得到，培养阴性的脓毒症患者的病死率较培养阳性组低，但在经过多因素调整后，培养结果均不是死亡的独立危险因素。

导致培养阴性脓毒症的确切原因是什么?我们总结本研究中病例特点及文献得出以下可能的原因。首先，微生物取样、运输或培养的方法出现错误。原因有很多，包括留取培养之前使用了抗生素、采样错误、血培养容量不足、运输条件差和培养了生长缓慢或挑剔的细菌[14,15]。因为现在有很多更好的技术，如高通量或聚合酶链反应(PCR)的分子技术均证明，许多临床脓毒症患者在新技术中是阳性结果，但在传统的培养中却是阴性[16]。第二，有些培养阴性的病人可能是非细菌性败血症。真菌约占ICU脓毒症病例的5%,通常比病毒和寄生虫更容易被发现[17,18]。本研究在开始时就排除了这些微生物，我们相信大多数真菌性脓毒症患者都得到了诊断并被排除在外，但我们也相信未被发现的病毒在培养阴性的脓毒症中占有很大比例。

在2012年，Choi等[19]通过PCR技术分析重症肺炎患者的支气管肺泡灌洗液和鼻咽拭子标本，证明36%的患者是由病毒引起的。在本研究中，肺部感染中培养阴性患者的比例比培养阳性患者更多，也不排除有病毒感染可能性。第三，培养阴性的患者中可能有不是脓毒症患者，可能是由非感染性原因造成的，如代谢紊乱、其他炎症疾病、药物副作用或恶性肿瘤。Heffner等[20]统计了在急诊室被诊断为脓毒症的培养阴性的患者，其中有18%是最后确定与感染无关，且其症状与培养阳性患者非常相似。

综上所述，细菌培养阴性和培养阳性的脓毒症患者之间存在差异，前者有较少的共病、较轻的疾病严重程度、较短的ICU住院时间和较低的90天病死率，但经过多因素调整后，细菌培养阳性并不是脓毒症患者90天死亡的独立危险因素。

参考文献:

[4]中国医师协会急诊医师分会,中国研究型医院学会休克与脓毒症专业要员会.中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)[J].临床急诊杂志,2018,19(8).567-576.

[14]石大可,倪语星,韩立中,等.1852例血培养结果影响因素分析[J].检验医学,2019,34(4):305-308.

[16]李颖,麻锦敏.宏基因组学测序技术在中重症感染中的临床应用专家共识(第一版)[J].中华危重病急救医学,2020,32(5):531-536.

文章来源：邹志业,文琼,熊丽红.细菌培养阴性和培养阳性的脓毒症患者的临床特点和结局对比[J].临床急诊杂志,2021,22(12):796-801.