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87例肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗的临床疗效分析

2021-09-07 141 上传者：管理员

摘要：目的:观察吉西他滨联合顺铂（GC）方案新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的疗效性及安全性。方法:回顾性分析2015年1月—2019年3月于中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院经病理证实的87例T2～4N0M0期行新辅助化疗（NAC）的MIBC患者的临床资料。予吉西他滨1000 mg/m2,第1、8天静脉滴注,顺铂70 mg/m2,分2～3 d静脉滴注,共3～4个疗程,观察疗效及毒性反应,并根据化疗效果行根治性膀胱切除术（RC）或经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）+放化疗同步等不同的治疗方式。

关键词：
新辅助化疗
毒副作用
肌层浸润性
膀胱癌
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膀胱癌为泌尿系统常见癌症[1],在中国的发病率及死亡率也呈持续上升趋势[2],大约25%～30%的患者初诊时为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC),MIBC侵袭性较高，约50%患者会出现淋巴结转移或远处转移，死亡率高[3]。目前，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)联合根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC)是治疗MIBC的金标准[4,5,6,7]。本文回顾性分析2015年1月—2019年3月于中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院经病理证实的87例行NAC的MIBC患者的临床资料，分析GC方案的临床疗效及毒副作用。

1、资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析2015年1月—2019年3月在本院就诊的T2N0M0～T4aN0M0期94例患者的临床资料。纳入标准：①病理证实为尿路上皮癌，之前未接受过放疗或化疗；②所有患者化疗前均行MR检查(无法行MR检查者行CT检查)诊断为浸润性癌；③Karnofsky评分(KPS)≥70,肝肾功能正常，血白细胞≥4.0×109 /L,血小板≥80×1012/L,血红蛋白≥90 g/L;④所有患者无严重的心肺肝疾病，无远处转移征象。排除标准：①病理证实为非尿路上皮癌；②化疗前影像学资料不完善；③Karnofsky评分(KPS)<70,肝肾功能等不符合化疗条件，血白细胞<4.0×109/L,血小板<80×1012/L,血红蛋白<90 g/L;④存在远处转移征象；⑤化疗后未行进一步手术等治疗。符合条件的共计87例，男78例，女9例；年龄35～78岁，中位年龄62岁；肿瘤临床分期：T2N0M0期24例，T3N0M0期51例，T4aN0M0期12例。

1.2方法

1.2.1治疗前准备

化疗周期前1 d,对患者行血生化、血常规等化验及心脏超声等，各项指标正常才进行化疗；和患者及家属充分沟通，告知化疗的注意事项与风险及深静脉置管的风险等情况，行锁骨下静脉中心静脉导管(central venous catheter, CVC)或经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter, PICC),签署各项知情同意书，减少患者心理负担并确保患者积极配合。

1.2.2用法及用量

采用GC方案，21 d 1周期。吉西他滨为1000 mg/m2,第1、8天静脉滴注，顺铂为70 mg/m2,自第2天开始分2～3 d静脉滴注。期间监测血常规1次/3 d,肝肾功能等1次/周。2周期后进行疗效评估，评估内容主要包括盆腔MR、膀胱镜等检查。

1.3疗效和不良反应评估方法

采用实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor, RECIST)1.1版[8]评估化疗疗效，完全缓解(complete responses, CR):所有靶病灶消失；部分缓解(partical responses, PR):靶病灶最长径之和缩小≥30%;疾病稳定(stable disease, SD):靶病灶最长径总和缩小<30%或增加<20%;疾病进展(progressive disease, PD):靶病灶最长径总和增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率(objective response rate, ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%,疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%,采用美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准(National Cancer Institue-common terminology criteria for adverse events, NCI-CTC)4.0[9]评价不良反应，分为0～4级。

1.4随访

应用电子病历系统及电话随访统计本院收治的87例行NAC的MIBC患者的临床资料，包括年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤直径、肿瘤个数、临床分期、组织学分型等。截至随访时间至2019年3月，失访3例，中位随访时间30个月。

1.5统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件对研究数据进行分析。计数资料以例数和率(%)表示，组间比较采用χ2检验，样本量<5时采用Fisher精确检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床疗效

87例MIBC患者均完成NAC,化疗周期为1～6个，中位化疗3个周期，只有1例(1.15%)患者行1周期化疗，余患者均完成2周期以上化疗。其中CR 6例(6.90%),PR 51例(58.62%),SD 27例(31.03%),PD 3例(3.44%)。患者ORR为65.52%(57/87),DCR为96.55%(84/87)。

2.2不同临床特征之间的疗效比较

根据患者临床特征进行分组，并分析疗效与临床特征的关系，结果显示各临床特征与ORR及DCR均无明显相关性(P<0.05)。见表1。

2.3不良反应情况

本研究中GC方案的不良反应主要为骨髓抑制和恶心、呕吐等消化道反应。不良反应总发生率为79.31%(69/87),所有患者均未出现严重不良反应导致的治疗停止及相关性死亡。骨髓抑制主要为白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少。4级中性粒细胞减少为2.29%(2/87),予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗均恢复正常，下周期调整剂量后继续化疗。3级中性粒细胞减少为10.34%(9/87),3级血小板减少2.30%(2/87),予重组人血小板生成素治疗。血红蛋白减少比例为8.05%(7/87),主要为1级减少。2～3级消化道反应比例为17.24%(15/87),1～3级肝功能损伤为4.60%(4/87),肾功能损伤、皮疹、脱发、乏力等发生率较低。见表2。

2.4后续治疗

NAC后，28例患者行RC,成功保留膀胱的患者59例(67.82%),其中行经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)+膀胱灌注17例，TURBt+同步放化疗27例，TURBt+化疗3例，膀胱部分切除12例。28例行膀胱根治性切除术。

表1临床特征与疗效的关系

表2 GC方案相关不良反应

3、讨论

NAC也称术前化疗，是指患者手术治疗前进行的化疗。既往多项研究已证实，NAC能降低肿瘤分期，缩小肿瘤体积，消除微转移灶，延长患者总生存期[10,11]。且美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲泌尿协会(EAU)指南将NAC纳入Ⅰ类推荐。NAC的应用率并不高，2015年美国国家癌症数据库(National Cancer Database, NCDB)的数据显示使用率基本保持稳定18.1%～21.3%[12]。日本的一项多中心回顾性研究显示2004年接受NAC患者仅占10%,2016年增至83%[13],同样加拿大的一项研究也显示1994～2013年接受NAC患者从4%增至27%[14]。当前国内NAC整体应用率仍不高，中国膀胱癌联盟数据显示，NAC比例低于10%。

1983年Agoda使用甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂(MVAC)联合方案开始对膀胱癌进行NAC,自此拉开了MIBC进行NAC的序幕[15]。经过多年的实践证实，MVAC方案疗效明显，可以提高生存率，并可选择性的保留膀胱功能，提升了生活质量[16,17],但MVAC方案毒副作用较大，存在严重的骨髓抑制、消化道反应及肾脏毒性，毒性反应相关死亡率可达2%～4%,致使半数以上的患者不能耐受，影响疗效[18,19]。

von der Maase等[20,21]2000年、2005年的两项Ⅲ期临床研究发现GC方案对局限性或转移性膀胱癌的疗效与MVAC方案相似，但毒副作用降低。基于上述情况，GC方案开始应用NAC。其中，曹明等[22]发现，GC方案联合RC治疗MIBC较单纯RC的2年无复发生存率及中位生存期均有明显改善，病理降期率也存在明显差异(66.7% vs.19.6%,P<0.01),3～4级的反应主要为骨髓抑制。Zargar等[23]对19个研究中心的935例T2～4aN0M0期患者进行回顾性分析，研究显示GC方案与MVAC方案两组的病理完全缓解率(pathological complete response, pCR)分别为23.9%、24.5%(P=0.05),病理部分缓解率(pathological partial response, pPR,≤pT1N0)分别为43.7%、44.8%(P<0.01)。该研究表明，MIBC患者行NAC时，GC方案与MVAC方案的疗效相当。Niedersüss-Beke等[24]采用前瞻性研究观察GC方案NAC治疗MIBC的疗效和安全性，ORR为45%,同时，该研究显示GC方案毒副作用更低，未见3～4级肾功能损伤及中性粒细胞减少。因此，研究推荐GC方案是安全有效的NAC方案。

尽管目前多以膀胱根治术后的pCR、pPR等病理降期率来整体评估疗效与预后，但以影像学为基础的临床效果的判断对后续治疗的决策等也起到一定的指导意义。本研究临床判断整体疗效显著，耐受性良好。其中CR 6例(6.90%),PR 51例(58.62%),SD 27例(31.03%),PD 3例(3.44%)。患者ORR为65.52%(57/87),DCR为96.55%(84/87),与之前研究结果相似。而在副作用方面均整体反应较轻，其中最严重的为骨髓抑制，共17例出现3级及以上的骨髓抑制，经治疗后均恢复正常。非骨髓抑制方面，主要毒副作用为消化道反应，约为27.59%(24/87),主要发生在应用顺铂后的1～3 d,予盐酸托烷司琼、帕洛诺司琼及胃复安等药物对症治疗后均完全缓解。非骨髓抑制的副作用还包括肾功能损伤、皮疹、脱发、乏力等，总体发生率较低，无化疗相关死亡病例，与之前报道相似[23,24]。表明作为MIBC患者的NAC方案，GC方案具有较高的临床获益率且安全可靠。同时本组研究中通过NAC,共59例患者成功保留膀胱，后续可联合TURBt、同步放化疗等手段，整体疗效明显，生活质量也得到提高。但并不是所有MIBC患者均适合NAC,尤其是患有某些基础疾病，不适合化疗的患者。另外多项研究表明，NAC的疗效与病理类型、药物代谢因素、DNA相关修复基因以及膀胱癌的分子分型等有关[25,26,27,28,29,30],因此，需评估患者的具体情况进行精确化及个体化治疗策略。现实工作中由于担心化疗的不良反应及药物的不耐受，患者对NAC的依从性并不理想。随着膀胱癌免疫治疗的发展，免疫治疗或联合化疗作为新辅助治疗手段也可能在不远的将来应用于临床。

综上所述，GC方案在MIBC的NAC中显示出了较好的疗效，同时不良反应相对较轻，患者耐受性良好，且部分保留了膀胱功能，同时生活质量得到改善，临床上需根据患者的具体情况继续推广，甚至随着研究的深入，GC方案联合免疫治疗也可能带来更大的获益。

文章来源:白红松,寿建忠,毕新刚,王栋,江卫星,曹传振,李长岭,胡林军,谢成明,单兴利,卢德虎,陈永海.87例肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗的临床疗效分析[J].临床泌尿外科杂志,2021,36(09):704-708.