三阴性乳腺癌（TNBC）指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2(HER-2）均为阴性的一类乳腺癌，占乳腺癌的15%～20%、乳腺癌相关死亡的25%[1]。TNBC作为一类高危乳腺癌，缺乏常用的分子靶点，预后差于乳腺癌的其他亚型，不适合内分泌治疗及抗HER-2治疗，手术、放化疗是其目前主要的治疗手段，但2～3年内患者仍处于高复发转移风险期，严重影响患者生活质量，缩短患者生存期[2]。尽管TNBC患者对化疗药物如紫杉烷类和蒽环类药物的初始反应优于其他乳腺癌亚型，但较易形成耐药[3]。晚期TNBC存在多药耐药，缺乏有效药物，化疗仍是其治疗的基石，因此治疗更加困难[4]。过去十年，研究者们基于TNBC分子机制开展了大量研究，例如针对BRCA1/2突变的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）、磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路抑制剂、免疫治疗等，但是这些药物相对适应症严格、费用昂贵，总体来说患者获益不大[5]。近年来，口服甲氨蝶呤、环磷酰胺（CTX）、卡培他滨等药物被用于Ⅱ～Ⅲ期TNBC综合治疗后的维持治疗，可延长术后2～3年无病生存期（DFS）、减少复发转移率。尽管这些口服化疗药物服用简便、费用相对低廉，但长期服用存在化疗毒副作用，限制了其临床应用。随着中医药学科的发展，国内很多TNBC患者在术后、放化疗后会寻求中医药治疗。本文综述中药内服预防TNBC术后复发转移的临床对照研究及中成药、中药单体、中药复方等用于TNBC的实验研究如下。

1、临床研究

1.1中成药

主要有复方红豆杉胶囊和槐耳颗粒。复方红豆杉胶囊包含红参、红豆杉、甘草等药物，具有益气扶正、化瘀散结功效。肖锡岗[6]观察TNBCⅡ～Ⅲ期患者81例，对照组手术及辅助化疗后定期复查及随访，观察组在对照组基础上联合复方红豆杉胶囊口服，观察组5年无复发转移率为75.61%，高于对照组的50.00%。槐耳颗粒主要成分为槐耳菌质，有扶正固本、活血化瘀的功效。雷珊珊等[7]将95例术后行辅助化疗的TNBC患者分为观察组（56例）及对照组（39例），观察组的患者于放化疗同时后期口服槐耳颗粒共持续1.5年，对照组在辅助治疗过程中不使用任何中药制剂。与对照组比较，观察组Karnofsky评分（KPS）明显提高、平均DFS明显延长。谈震东等[8]将61例TNBC术后患者随机分为对照组30例和试验组31例，对照组行化疗，试验组在对照组基础上增加槐耳颗粒口服，从化疗第1天开始使用，直至化疗结束。与对照组比较，试验组3年存活率提高、复发率降低，且KPS评分提高。

1.2中药复方

徐川等[9]将Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者随机分为治疗组、对照组各30例，对照组放化疗结束后定期随访，治疗组在放化疗结束后开始服用乳岩宁方（熟地黄、石见穿各15g，山萸肉、柴胡、制香附、知母各10g，黄柏9g，蛇六谷、白花蛇舌草、黄芪各30g）。连续服药6个月为1个疗程，连续4个疗程。与对照组比较，治疗组生活质量提高、复发转移率降低，治疗组2年总复发率为10%，显著低于对照组的40%。于洁等[10]选取TNBC根治术后化疗患者110例，随机分为治疗组54例和对照组56例，治疗组辨证服用中药，对照组常规随访。治疗组3年无病生存率为78%、DFS为（33.14±6.73）个月，均显著高于对照组的56%和（29.98±8.55）个月；多因素分析显示，与DFS有关的因素为治疗方式和淋巴结转移状态。龙鑫等[11]认为TNBC病理特点以邪实为主，治以温肾阳、潜肝阳、调冲任、祛瘀毒，运用温肾潜阳汤（淫羊藿、补骨脂、鹿角霜、牡蛎、瓦楞子、莪术、全瓜蒌等）治疗Ⅱ～Ⅲ期患者，3个月为1个疗程，连续治疗12个疗程。治疗后3年生存率及KPS评分显著提高，1年及3年复发转移率降低。郑桂兰等[12]将72例TNBC术后化疗或放化疗结束的患者分为2组进行回顾性研究，治疗组术后西医治疗后给予中药治疗至少1.5年。辨证分型为肝肾阴虚、气阴两虚、冲任失调、肝郁气滞，给予乳癌术后巩固方加减治疗。基本方药为：黄芪30g，山药、半枝莲、白英各15g，白术、女贞子、柴胡、白芍各10g，枸杞子20g，夏枯草6g。对照组术后西医治疗后不予特殊处理，随访到复发转移。与对照组比较，治疗组3年复发转移率降低、中医症状积分改善、KPS评分提高。其认为调节机体阴阳、气血、脏腑功能，健脾、培补肝肾为TNBC术后中药巩固治疗的重要治则。袁晓清等[13]将TNBCⅡ～Ⅲ期的患者随机分为治疗组37例和对照组32例，治疗组在西医治疗同时服用乳复方（由生晒参、灵芝、山慈菇、香附、当归、白芍、蒲公英各10g，茯苓、白术、山药、补骨脂各15g，菟丝子、枸杞、半枝莲、白花蛇舌草各20g组成），对照组仅采用相同的西医治疗。与对照组比较，治疗组5年复发转移率降低，5年无进展生存期（PFS）提高。凌文津[14]将TNBC术后患者随机分为治疗组和对照组各60例，2组均行术后化疗或放化疗，治疗组在术后半年内开始服归脾汤加味膏，方药组成为：党参、五味子、肉苁蓉各15g，巴戟天10g，炒白术、黄芪、茯神、远志、枣仁（炒研）、龙眼肉各6g，当归身、炙甘草、生姜、大枣各3g，青木香1.5g。治疗组3年无病生存率、3年总生存率均高于对照组。宋小青等[15]将TNBC术后患者随机分成对照组和治疗组各50例，对照组术后以阿霉素（ADM)+CTX继以多西他赛（T）方案辅助化疗，治疗组则在对照组的基础上服用柴胡疏肝散加减方。柴胡疏肝散加减方由柴胡、芍药、枳壳、白英、白花蛇舌草、陈皮各15g，川芎、云芝各20g，香附、甘草各10g组成。从8周期化疗结束后开始服药，服药时间为3年以上。治疗组5年无病生存率为62%、总生存率为90%，高于对照组的42%、74%。侯铁军[16]将术后化疗或放疗2个月的TNBCⅠ～Ⅲ期患者随机分为研究组和对照组各34例，2组术后均用西医治疗，研究组加用中药，基本方为：黄芪30g，枸杞子20g，山药、半枝莲、白英各15g，白术、女贞子、柴胡、白芍各10g，夏枯草6g，辨证加减。口服中药3个月为1个疗程，6个月后1年服用3个疗程，共治疗1.5年或以上。与对照组比较，研究组3年复发转移率降低、有效率提高。

综上所述，联合或者不联合西医放化疗，中成药或辨证中药内服作为TNBC术后维持治疗手段，不仅可改善患者症状、提高KPS评分、改善生活质量，还可以降低复发转移率、延长DFS、PFS、提高生存率。但有些研究纳入病例数较少、在复发转移率方面未获得有统计学意义的差异，需要扩大样本量继续观察。目前针对TNBC病机无统一认识，以上研究多从肝脾肾论治，以健脾补肾、疏肝散结、清热解毒组方，疗效较好，值得进一步深入研究，形成辨证论治规范。

2、实验研究

2.1中药提取物

清热解毒类。WuCY等[17]发现蛇六谷提取物对MDA-MB-231细胞的影响主要与DNA复制、重组、修复及细胞周期、细胞组织架构有关，通过PI3K/Akt/mTOR途径调节线粒体支架1(KNL1）、嗅觉素样2A(OLFML2A）、罗特金2(RTKN2）、SGO1表达来阻滞细胞周期、抑制细胞增殖和转移。转化生长因子-β（TGF-β）是促炎症因子，与癌症的进展密切相关。研究表明，雷公藤的有效成分T-96可通过抑制TGF-β通路抑制MDA-MB-231细胞侵袭[18]。YuanB等[19]研究发现三氧化二砷与粉防己碱联合方案可以使细胞S期停止、自噬和细胞坏死而杀灭MDA-MB-231细胞，同时对诱导HCC1937细胞凋亡也有协同作用[20]。土贝母二氯甲烷萃取物可降低整合素β1(ITGβ1）、整合素β8(ITGβ8）、RhoGTPase激活蛋白5(ARHGAP5）的表达，降低细胞间粘附，影响肿瘤细胞形态变化，并可抑制肺转移瘤形成[21,22]。TNBC通常伴随有P53高突变。莪术石油醚萃取物和乙酸乙酯提取物可提高体外生长MDA-MB-231细胞G1期细胞比率，降低S期和G2细胞数[23]。HuangL等[24]发现莪术醇可通过p73-p53上调凋亡调节因子/B淋巴细胞瘤-2拮抗杀手（p73-PUMA/Bak）信号通路抑制MDA-MB-231细胞生长并引发P53非依赖性细胞凋亡。林文新等[25]研究发现姜黄素可促进乳腺癌细胞凋亡从而对TNBC模型小鼠发挥抑瘤作用。LiHC等[26]研究发现斑蝥素可通过抑制Beclin-1表达而抑制细胞自噬，诱导TNBC细胞凋亡。郑迪等[27]研究发现华蟾素能抑制MDA-MB-231细胞增殖，降低其迁移能力，其机制可能是促进Bcl-2相关X蛋白（Bax）表达上调，抑制B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2）表达下降，与线粒体凋亡途径相关。LiXH等[28]发现蒲公英提取物可降低MDA-MB-231细胞活力，触发G2/M期阻滞和细胞凋亡，其潜在机制部分归因于蛋白激酶RNA样内质网激酶/磷酸化α亚基的真核起始因子2/活化转录因子4/C/EBP同源蛋白（PERK/p-eIF2α/ATF4/CHOP）轴的激活，诱导内质网应激，促进细胞凋亡产生抗肿瘤作用。青蒿琥酯可引起TNBCMDA-MB-468细胞细胞周期阻滞和细胞凋亡，并增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[29]。WuJ等[30]研究发现，冬凌草甲素类似物CYD-6-28可以显著抑制癌细胞增殖，诱导G2/M期细胞周期停滞和细胞凋亡，诱导p21的表达和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(caspase-8）、caspase-3、caspase-7、PARP的裂解，并抑制细胞周期蛋白D1(CyclinD1）、FLIP和XIAP的表达及信号传导及转录激活因子3(STAT3）、AKT的活化，同时诱导细胞外调节蛋白激酶（ERK）的活化，通过诱导死亡受体5(DR5）的表达诱导细胞凋亡。肿瘤的血管生成拟态（VM）是抗血管治疗的主要障碍，与肿瘤的增殖、侵袭、转移有关。XuMR等[31]研究发现马钱子的有效成分番木鳖碱剂量依赖性抑制MDA-MB-231细胞的VM途径，作用机制可能与下调Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2）、基质金属蛋白酶-2(MMP-2）、基质金属蛋白酶-9(MMP-9）有关。

益气扶正、调节气机类。YeMN等[32]研究发现，注射用黄芪及黄芪单体可以抑制MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞的增殖，其机制可能与PI3K/Akt通路关键蛋白的调节有关。QiZH等[33]研究发现灵芝提取物通过抑制肿瘤组织血管生成和调节细胞周期来抑制肿瘤细胞的恶性增殖，从而抑制TNBC。WooSM等[34]实验报道新改良的中药SH003与阿霉素联合的治疗方案在体内和体外实验均有协同抗癌作用，并引起caspase依赖性凋亡细胞死亡、抑制MDA-MB-231肿瘤细胞生长，且不会减轻体质量。WangJX等[35]研究发现柴胡抑制TNBC细胞系增殖最有效的成分为柴胡皂苷d，其作用于β-连环蛋白（β-catenin）信号起作用，而Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌中起重要作用。LiX等[36]研究发现云南升麻根茎提取物可以抑制乳腺癌肝转移模型肿瘤生长。韩向晖等[37]发现桔梗皂苷D对MDA-MB-231细胞的增殖和侵袭有一定的抑制作用。

2.2中成药

KongX等[38]发现MDA-MB-231细胞被槐耳药液刺激后有387个基因发生了显著变化，其中226个上调，161个下调；GO分析和Pathway分析显示槐耳诱导了一系列癌细胞增殖、凋亡、浸润转移和血管新生等生物功能和信号通路的变化，从基因水平证实了槐耳对TNBC细胞的抗肿瘤作用。ZhengW等[39]实验证明西黄丸对MDA-MB-231的抑癌作用呈剂量、时间依赖，具有细胞选择性，可能机制为减少细胞周期蛋白A的表达、增加p21Cip1表达、细胞凋亡和G2/M细胞周期阻滞，还可有效逆转TNBC多药耐药株MDA-MB-231/ADM的耐药性，增加ADM化疗敏感性、联用有增效作用，其机制可能是抑制PI3K/Akt信号通路[40]。

2.3中药复方

李凯等[41]发现乳康饮可抑制MDA-MB-231细胞增殖，促进其凋亡，拆方的作用效果明显低于全方，说明各中药成分间有着相互促进作用。黄芪、茯苓组成的益气方与特罗凯联合使用，可通过下调磷酸化表皮生长因子受体（p-EGFR）、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt）及上调人第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源的基因（PTEN）表达显著抑制MDA-MB-231细胞增殖[42]。张卫红等[43]以益气扶正复方与依维莫司（mTOR抑制剂）联合使用，可减少移植瘤体积和质量，明显升高肿瘤抑制率、PTEN蛋白表达，明显降低mTOR、P70s6kmRNA及蛋白表达。

2.4中药药对

筋骨草-茯苓对MDA-MB-231细胞的粘附、迁移和侵袭能力有明显的抑制作用，且配伍比例为10∶1时有较好的协同效应，两药合用还可逆转乳腺癌细胞上皮间质转化（EMT），主要表现在上皮性标志物β-catenin、E-钙粘蛋白（E-cadherin）、紧密连接蛋白-1(ZO-1）表达增加，间质性标志物波形蛋白（Vimentin）、p-ERK1/2、磷酸化氨基末端蛋白激酶（p-JNK）和p-p38蛋白表达降低，二者合用的作用机制可能与其调控有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，逆转肿瘤细胞EMT有关[44]。YinY等[45]发现莪术-三棱含药血清可抑制TGF-β1诱导的MDA-MB-468细胞表型转变、细胞增殖、迁移、侵袭，且可降低TGF-β1诱导的Smad3磷酸化水平及Snail1、Snail2、Twist1转录因子的表达。

目前针对中药治疗TNBC的实验研究主要集中于细胞增殖、凋亡、自噬、侵袭等方面，部分研究涉及TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR、EMT等相关机制。不仅有中药单体、中成药，还有中药复方、中药药对等研究，但中医病机结合现代医学对TNBC复发转移机制的研究有所欠缺，需要更系统的临床与实验结合研究佐证中药预防TNBC复发转移的疗效及机理。

3、小结

目前术后常规放化疗是主要的系统性治疗TNBC的方法，但因其近期复发转移率高，TNBC患者究竟哪部分人群对化疗敏感，对哪些治疗方案敏感，仍需进一步深入研究，以探索高效安全的药物及方案组合。研究表明中医药不仅可以提高患者生活质量、降低复发转移率、延长DFS，且费用相对低廉、易得。但TNBC患者特有的中医证型分布及变化规律总结不足，没有形成中医药治疗TNBC的临床体系，缺乏对TNBC的病机和证治规律的探讨，且在治疗方面多依据个人经验，值得后续进一步系统、深入地研究。实验研究主要涉及细胞增殖、凋亡、侵袭等机制，并取得一定的成果，其所用中药以清热解毒、利湿化痰、益气扶正、调节气机为主。本研究结果可为中医中药辨证论治TNBC术后复发转移及其临床新药开发提供新的思路。

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基金:广东省科技计划项目(2017A020213017).