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三阴性乳腺癌新辅助化疗研究进展

2021-09-14 110 上传者：管理员

摘要：三阴性乳腺癌(TNBC)是指不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2/neu基因的乳腺癌。由于大多数激素疗法针对这三种受体中的一种,这使得TNBC治疗更加困难。乳腺癌的治疗方案主要取决于雌激素受体(ER)、孕激受体(PR)和HER2/neu受体状态,这些受体中的一个或多个阳性表达表明靶向这些途径的治疗可能是有效的,而所有这些受体的缺失,表明乳腺癌更具侵袭性,此类患者预后可能更差。既往研究认为,三阴性乳腺癌(TNBC)在新辅助治疗中反应良好,病理完全反应率(pCR)通常高于其他类型的乳腺肿瘤。然而,超过一半的TNBC患者没达到pCR,预后较差。新辅助化疗方案中蒽环类/紫杉烷类联合用药是常用的方案,但其确切临床疗效及是否延长患者生存期有待证实。同时,BRCA1基因突变的TNBC正在推动DNA损伤剂的临床研究,如含铂类化疗方案。其他靶向药物如酪氨酸激酶受体抑制剂也展现出了良好前景。本文对目前三阴性乳腺癌新辅助化疗的相关文献进行了复习,对新近的研究进展进行了总结。

关键词：
三阴性乳腺癌
基因突变
恶性肿瘤
新辅助
辅助化疗
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三阴性乳腺癌（TNBC）是一类异质性非常显著的恶性乳腺肿瘤[1]。目前不同亚型患者的预后差异明显，但诺丁汉预后指数（Nottinghamprognosticindex）对TNBC患者生存期的评价较为准确，TNBC患者的总体预后与其他同期乳腺癌相似，但这类患者可能需要更为积极的辅助治疗包括放化疗及新辅助治疗等。现有研究已证实，某些类型的三阴性乳腺癌侵袭性更强，预后较差，而其他类型的乳腺癌与激素受体阳性乳腺癌非常相似或预后更好[2]。在乳腺癌患者中，15%～20%的妇女被诊断为三阴性乳腺癌，大多数TNBC患者为年轻女性或BRCA1基因突变的女性[3]。但TNBC在最佳治疗和更为积极的治疗模式下，20年生存率与激素受体阳性乳腺癌非常接近[4]。三阴性乳腺癌的复发模式与激素阳性乳腺癌存在较大差异，在最初的3～5年内，复发的风险较高，但在随后的3～5年内，复发的风险会急剧下降并大大低于激素受体阳性乳腺癌。尽管绝对复发率和生存率在不同亚型间存在差异，但在所有类型的三阴性乳腺癌中，这种复发模式已得到公认[5]。

乳腺癌新辅助治疗的目的在于使得之前不可切除的乳腺肿瘤缩小，并增加手术的可行性，达到手术治疗的目的。此外，对于可直接手术的乳腺癌患者，新辅助治疗可增加患者保乳的概率并减少对乳房组织的大范围切除。

1、三阴性乳腺癌分型

TNBC通常被分为“基底细胞型”和其他类型，基底型癌通常由细胞角蛋白5/6和EGFR染色来确定。大约75%的基底细胞型乳腺癌是三阴性乳腺癌。一些TNBC过度表达表皮生长因子受体（EGFR）或跨膜糖蛋白NMB(GPNMB）。经组织学检查，三阴性乳腺肿瘤主要分为分泌细胞癌或腺样囊性癌；髓样癌和无特异性亚型的3级浸润性导管癌；以及高度侵袭性的转移性癌症[6]。年轻女性的髓质TNBC通常与BRCA1的阳性表达有关。罕见的三阴性乳腺癌是大汗腺癌和鳞癌。炎症性乳腺癌也常常是三阴性。许多蛋白如caveolin1/2、Survivin被认为是可能的分类或预后因子[7]。肿瘤基因组学数据（DNA拷贝数、DNA甲基化和mRNA）和PPI数据的综合分析从预后角度对TNBC进行了分类，并对几个关键子网络（即泛素/蛋白酶体、补体系统、代谢相关的Warburg效应、ER高尔基细胞表面转运，转录）与患者生存密切相关。

2、不同亚型TNBC对细胞毒性化疗药物新辅助化疗的反应

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏表达雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR），不表达人表皮生长因子受体2(HER2）。大规模的临床回顾性分析认为，雌激素受体缺乏表达的肿瘤对细胞毒性新辅助化疗有更大的反应[8]。这些研究分析了6000多例雌激素受体阴性的乳腺癌患者，与没有接受化疗的患者相比，接受化疗的雌激素受体阴性患者乳腺癌复发和死亡风险明显降低。其中一项研究证明在小于50岁年龄组，接受综合化疗女性患者10年复发率为33%，同年龄组未接受治疗的女性患者复发率为45%[风险比（Riskratio,RR)=0.73,P<0.00001]；在50～69岁年龄组女性，接受化疗者10年复发率为42%，而未接受治疗者为52%(RR=0.82,P<0.00001）。一项回顾性研究（WSGAM-01）评估了表柔比星4周期方案，3个周期环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（CMF）与大剂量化疗联合外周血干细胞治疗TNBC高危患者的临床效果[9]。在TNBC患者中，总生存率（OS）为76%，接受大剂量化疗的患者为61%[危险比（HR)=0.58,95%置信区间（CI)0.39～0.87,P=0.007]。结果提示，细胞毒性药物在TNBC新辅助化疗中具有一定的优势，患者反应率较高。

3、TNBC患者新辅助化疗方案

3.1 蒽环类/紫杉烷类化疗方案

蒽环类/紫杉烷类化疗是TNBC的常规新辅助化疗方案。Huober等[10]报告509例TNBC患者采用TAC（多西紫杉醇/阿霉素）或TAC-NX[（多西紫杉醇/阿霉素）/环磷酰胺-长春瑞滨/卡培他滨]，新辅助化疗的pCR率为39%。与此一致，LarsimontD等[11]的一项研究，入组了294例TNBC患者，结果也提示蒽环类药物新辅助化疗的pCR接近40%。然而，最近的研究质疑蒽环类药物在早期TNBC中的研究结果[12]。在一项小规模研究中（n=204），与其他乳腺癌比较，亚型基底细胞TNBC患者对蒽环类药物的新辅助化疗方案反应较差[13]。相反，在同一项研究中TNBC/基底样乳腺癌对紫杉烷类肿瘤反应较好且优于其他亚型的乳腺癌[14]。在目前的临床实践中，这两种药物仍是最为常用的新辅助化疗方案（表1）。如何进一步甄选有效且不良反应风险低的新辅助化疗方案，最大限度地提高联合治疗的疗效是目前TNBC的研究方向。现有的研究结论认为，更高的蒽环类药物（累积剂量≥300mg/m2阿霉素或等效物）和紫杉醇（≥400mg/m2多西紫杉醇或等效物）的应用能够显著提高肿瘤的pCR率（OR分别为1.49和1.73），但毒性反应也明显增加。

3.2 含铂方案

含BRCA1突变的细胞缺乏DNA修复机制，使此类乳腺癌细胞对含铂化疗方案较为敏感[15]。在一项研究中，28例患者中有6例（21%)TNBC患者接受顺铂（75mg/m2,4个周期化疗）发生pCR[16]。有学者[17]采用卡铂与蒽环类组合治疗600例TNBC或HER2阳性可手术患者，目的在于确定卡铂的加入是否能提高pCR。

3.3 VEGF抑制剂

VEGF抑制剂能够抑制肿瘤新生血管生成。Ryan等[18]研究结果显示，新辅助化疗方案中加入贝伐单抗可显著提高pCR反应率，尤其对TNBC患者其pCR更为显著（28%vs.36%,P=0.021）。Li等[19]报告贝伐单抗联合多西他赛/蒽环类药物用于TNBC新辅助化疗，明显提高患者的pCR率。然而，美国FDA目前已经撤回了贝伐单抗治疗乳腺癌的批准，其中包括治疗TNBC，尽管贝伐单抗在欧洲等国家依然是TNBC治疗推荐的新辅助药物，但其确切疗效让仍存在争议。其他抗血管药物包括抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，sunitinib和sorafenib等用于TNBC新辅助治疗效果仍不明确。因此，VEGF抑制剂用于TNBC患者的新辅助化疗疗效有待进一步评估。

4、展望

一般认为TNBC患者比其他类型乳腺癌预后差，术后短期内复发率高。TNBC缺乏细胞表面标志物使其对靶向药物反应率较低。寻找TNBC新的有效治疗方案是目前研究热点，众多关于TNBC新辅助化疗方案的临床试验也正在招募或进行中，这些临床试验大多针对肿瘤血管生成和遗传不稳定性。

参考文献:

[4]史源,胡建民.新辅助化疗联合TNBC手术切除治疗三阴性乳腺癌的效果[J].临床研究,2020,28(6):10-12.

[6]张发良.不同新辅助化疗方案治疗三阴性乳腺癌的疗效和预后评估[J].中国初级卫生保健,2019,33(4):108-110.

文章来源：张磊.三阴性乳腺癌新辅助化疗研究进展[J].中国处方药,2021,19(09):21-22.