食管癌是我国常见的一种消化道恶性肿瘤，对居民的生命健康构成严重威胁，其治疗效果直接关系到患者的生存质量和存活率[1]。近几十年来，放射治疗领域涌现了多项创新治疗方法，包括调强放射治疗、改进的计算机辅助逆向治疗计划、图像引导、立体定向放射治疗和粒子治疗，旨在实现更高效、更准确的剂量输送到靶组织和靶器官[2-6]。如何提高肿瘤组织中的最大剂量积累，同时减少对正常组织的损害一直是放射治疗面临的重要挑战。目前已经提出了不同的策略来平衡治疗效果和副作用，包括逆转肿瘤组织的辐射抗性、增强正常组织的辐射耐受性、增加肿瘤组织的放射敏感性以及提高辐射剂量在瘤体中的沉积[7]。因此，探索如何提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，同时尽可能降低对正常组织的损害成为放疗增敏的研究重点。食管癌的放疗增敏主要是通过放射治疗与其他药物或技术相结合，提高肿瘤对放射治疗的敏感性，从而提升总体治疗效果，常用的策略包括化学增敏剂、光敏剂、热敏剂、放射敏感剂等。近年来，随着纳米技术的迅速发展，纳米载药系统凭借其独特的物理化学属性和生物学行为，在放疗增敏领域展现出广阔的治疗前景。

纳米载药系统不仅能有效提升药物递送的精准性，降低全身毒性，还能在分子层面调控肿瘤微环境，优化放疗剂量，使得药物与肿瘤细胞的交互作用得以精细化控制。本综述就纳米载药系统在食管癌放疗增敏联合多途径治疗中的应用进行探讨，尤其是作为增敏剂在联合治疗中所发挥的复合作用，并探讨其面临的挑战和未来前景，通过这种多角度、多层面的治疗新策略，为食管癌患者提供更加有效和安全的治疗选择。

1、食管癌放疗与放疗增敏原理

食管癌放疗利用电离辐射直接对肿瘤细胞的DNA造成损害，或者间接产生自由基导致细胞死亡。在X射线照射下，生物纳米颗粒(biological nanoparticles, BNPs)可通过触发细胞内活性氧的产生，并伴随DNA损伤，从而提高放射治疗的敏感性。放疗增敏是指通过药物或其他方法提高癌细胞对放射线的敏感性，同时降低对周围正常组织的损伤，从而优化放疗疗效的一种手段。食管癌的放射治疗包括根治性放疗和姑息性放疗，属于一种局部治疗方式，可单独应用，也可与手术、化疗联合使用。

1.1 DNA损害

放疗增敏旨在提高癌细胞对辐射的敏感性，使其更易于在放射治疗中受到损害，从而增强治疗效果。这通常涉及对癌细胞DNA的进一步破坏，以增强辐射的杀伤作用。

1.2 肿瘤微环境改善

肿瘤微环境(如乏氧状态)通常会影响放疗效果。放疗增敏可以改善这些微环境条件，例如通过改善肿瘤内部的血液循环，以增加肿瘤组织中的氧气含量，从而提高对辐射的敏感性。

1.3 修复途径干扰

癌细胞可能通过修复受损的DNA来对抗辐射引起的损害，而放疗增敏剂可以通过抑制这些修复机制，降低肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力，以增强放疗效果。

1.4 细胞周期调控

细胞对辐射的敏感性在细胞周期的不同阶段会有所变化，某些放疗增敏剂可以调节细胞周期，使细胞停滞在对辐射最敏感的阶段。

1.5 分子靶向治疗

一些放疗增敏剂可针对特定的分子或信号途径，有针对性地提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。

2、纳米载药系统在食管癌放疗增敏中的研究进展

纳米载药系统(nanoparticle drug delivery system, NDDS)通过改变药物在体内的分布、降低毒性、增加定向性等优势，在食管癌的放疗增敏方面表现出巨大潜力。目前，研究集中于开发能够精准定位肿瘤、改善放疗增敏剂的生物分布和放疗效果的纳米粒子。高原子序数元素纳米材料由于其独特的光电衰变特性，常被用作放射增敏剂。其中，Li等建立了一种基于共振瑞利散射(rayleighscattering, RRS)检测食管癌细胞中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)过表达的新方法。在该策略中，通过用适配体和抗EGFR抗体对金纳米颗粒进行多功能化，开发了一种多功能金纳米颗粒探针(Apt-Au纳米颗粒-Ab),随后将其递送至EGFR阳性癌细胞中。诊断结果表明，值得注意的是，将探针与Eca-109食管癌细胞混合后，RRS 强度显著增加，这意味着这种基于RRS的检测平台为识别EGFR阳性癌细胞提供了有价值的工具，并显示出临床诊断的巨大潜力[8]。Gai等研究了包封在壳聚糖-Fe中的新型靶向双特异性抗体系统Fe3O4纳米颗粒，特异性地靶向成纤维细胞生长因子受体(fbroblast growth factor receptors, FGFR)和血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)。无论是在体内还是体外实验中，研究都证明了其提高CT成像分辨率和提高诊断准确性的能力，有助于早期发现和最终确认疑似病例[9]。此外，Duo等采用基于银纳米颗粒的表面增强拉曼散射(raman scattering, SERS)对从正常和癌性血浆样本中获得的SERS光谱进行分析和分类，所达到的诊断准确性约为90%,这使得这种方法在检测食管癌的无标记和直接血液测试中具有广阔的潜力[10]。磁性纳米载体在核磁共振成像中可增强图像对比度和灵敏度，提高诊断准确性。钆铁纳米颗粒作为药物递送载体的引入与影响其生物分布的各种参数(例如，纳米颗粒尺寸、疏水性/亲水性、表面电荷、核心组成、涂层性能、给药途径和剂量)有关。由于这种特殊现象和这些纳米颗粒的磁性，可以实现对药物递送和治疗反应的实时监测[11]。Ren Wei等构建了修饰在具有缓释效应的负载紫杉醇的红细胞膜纳米粒子药物(PRNPs)上的具有双肿瘤靶向性和高穿透性能的融合蛋白anti-EGFR-iRGD,从而形成兼具靶向性、穿透性及缓释性的新型纳米药物。其对食管癌的放疗增敏效应与其将更多的食管癌细胞阻滞在放射敏感的G2/M期，产生更多的活性氧，及形成更多的致死性DNA双链断裂相关。iE-PRNPs有望成为一种新型的放射增敏剂，有望突破临床上食管癌放射治疗疗效的瓶颈。

2.1 纳米载药系统研究进展

纳米技术在药物传递系统中的应用已经成为提高治疗效果和减少药物副作用的重要策略之一。纳米载药系统(nano drug delivery system, NDDS)以其独特的尺寸效应和高标比面积等特性，能够提高药物的溶解度、稳定性、半衰期和改善生物分布，特别是可以实现药物在体内的靶向释放。以下是目前纳米载药系统研究的几个关键进展方向。

2.1.1 靶向药物递送系统

纳米载药系统通过改变药物的生物分布、代谢和排泄，从而提高药物在病变部位的浓度，减少对正常组织的影响。为了实现这一目的，研究人员已经开发出多种靶向策略，如研究发现，食管癌组织中约有50个miRNA的异常表达，其中约7个miRNA可以区分正常和恶性组织。值得注意的是，食管癌中miR-203的下调表明它与疾病的发生和发展密切相关[12]。纳米颗粒已被证明是负载miRNA和实现靶向递送的合适载体。再比如脂质体是磷脂或胆固醇双分子层所形成的封闭囊泡，具高选择性、低毒性、无免疫原性、易于在生物体内降解等优点，是研究最多、技术相对成熟的纳米药物载体之一。脂质体载体可在适当的靶点控释药物，有效保护药物稳定性，避免药物被快速降解，显著提高药物治疗指数并降低不良反应。利用硫酸鱼明胶纳米颗粒作为miR-203的载体，可以实现靶向治疗，以靶向食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)中的Ran和DNp63等特定分子，从而修复肿瘤细胞[13]。这种方法有望有效地将治疗剂递送至食管肿瘤细胞，增加局部药物浓度，并有效抑制肿瘤增殖和侵袭。通过溶胶-凝胶法合成的介孔二氧化硅纳米颗粒(mesoporous silicon dioxide nanoparticles, MSNP)已被用作载体，其证明EC-9706肿瘤细胞有效摄取装载有小干扰RNA(siRNA)的纳米复合物，导致体外实验中细胞增殖的显著抑制[14]。同时，二氧化硅纳米颗粒表面带正电荷的聚乙烯亚胺(polyethylenimine, PEI)涂层可以促进与带负电荷的ESCCAL-1 siRNA的结合，有效抑制EC-9706食管癌细胞的生长。通过将PEI掺入TANOL纳米颗粒配方中，随后用肿瘤靶向肽NGR对其进行修饰，开发了一种新型纳米颗粒载体(NGR/PEI/TANOL)。这种复合物在分化良好的人食管腺癌细胞的摄取方面表现出显著增强，从而促进了体内肿瘤组织的更有效靶向。 所谓智能响应型纳米载药系统是指能够根据体内特定的生理或病理环境变化而促发药物释放的系统。这些系统包括pH敏感、温度敏感、酶敏感和红外线响应型等。这项技术的发展极大地推动了个性化医疗和精准药物传递的实现。

2.1.2 多功能纳米载药系统

开发结合诊断和治疗功能的多功能纳米载药系统是当前研究的热点之一。例如，将成像剂(如金、量子点)包载于同一载药平台内，这样既可以进行药物的递送，又可以实时监测药物的分布和治疗效果。纳米平台的种类多样，包括脂质体、聚合物微球、纳米颗粒、碳纳米管和金属纳米颗粒等。其中，脂质体因其优良的生物相容性和载药性能而广泛应用于临床。近年来，一些纳米药物已经成功进入临床应用。脂质体多柔比星获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，广泛应用于治疗转移性乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和卡波西氏肉瘤等。再比如基于脂质体的多药耐药癌症治疗药物Doxil以及基于聚合物的抗肿瘤药物Oncaspar等[15]。然而，纳米载药系统在实际应用中仍面临诸如生产成本、质量控制、安全性评估和规模化生产等多方面的挑战。随着纳米载药系统的临床应用越来越广泛，其安全性与毒性的研究引起了广泛关注。纳米材料可能由于其独特的尺寸和形态引发新的毒性风险。因此，纳米毒理学成为一个重要研究方向，以确保药物的安全性。

2.2 放疗增敏与光热治疗的联合应用

光热治疗(photothermic therapy, PTT)利用特定波长的光照射纳米材料产生热量，使肿瘤局部温度升高，从而导致肿瘤细胞受损甚至死亡。传统热疗利用超声波、微波、射频和磁场来加热肿瘤组织。由于肿瘤固有的耐热性，这种治疗方法对肿瘤具有更高的特异性，但应尽量减少对邻近健康组织的损害，故治疗效果有限[16]。PTT已成为克服这一挑战的有前途的解决方案，它利用光热剂精确加热目标区域并限制对肿瘤组织的热损伤。然而，PTT的有效性依赖于改进的光吸收和增强的光热转换效率[17]。贵金属纳米颗粒通常用作体内治疗的光热剂，提供了一种侵入性较小的实验技术，可确保有效的癌症治疗[18]。近红外光热治疗提高了纳米材料中的类过氧化物酶催化效率，使其可以选择性地催化肿瘤内过表达的H2O2使其转化为高度氧化的羟基自由基(·OH)。同时光热治疗还可以缓解肿瘤内乏氧问题。利用纳米颗粒将光热剂送达肿瘤部位，局部产生高温效应辅助放疗，能够有效地破坏食管癌细胞。

2.3 放疗增敏与光动力治疗的联合应用

放疗增敏与光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)相结合是一种正在研究并逐步应用的新兴治疗方法。PDT的有效性取决于光敏剂在肿瘤部位选择性地产生治疗浓度的单线态氧的能力。近年来，具有固有PDT特性的纳米材料，如石墨烯、量子点(quantum dots, QD)和二氧化钛(titanium dioxide, TiO2)纳米颗粒已成为克服疏水性光敏剂相关局限性的潜在替代品[19]。Unterweger等进行了一项研究，以开发载有姜黄素的氧化铁纳米颗粒作为PDT的载体[20]。对Jurkat人T细胞白血病细胞系的流式细胞术分析表明，当细胞不暴露在光下时，纯纳米颗粒系统和单独的姜黄素不会表现出毒性。然而，当姜黄素与纳米颗粒组合递送并施加光照射时，由于活性氧的形成，可诱导浓度和时间依赖性的癌细胞死亡。在另一项研究中，Li等开发了由巯基化肝素去质子化叶绿素A(PhA)共轭氧化铁和金纳米颗粒(Fe3O4/Au-NP)用于有效监测PDT[21]。纳米载药系统中含有光动力治疗药物，这类药物可在受光照射后产生单线态氧，与放疗协同作用，增强肿瘤杀伤效果。

2.4 放疗增敏与靶向治疗的联合应用

放射治疗增敏与靶向治疗的联合应用是基于使肿瘤细胞对放射线更敏感的原理，同时通过靶向治疗干预特定的分子途径或肿瘤特有的生物标志物的新型治疗手段。这种联合策略对某些难治型肿瘤显示出更好的治疗效果。靶向药物通过选择性地抑制在肿瘤生长、血管生成或信号转导中起关键作用的分子靶点，从而对肿瘤细胞产生杀伤效应或增强其他疗法，比如放疗的效应。一些靶向药物，如EGFR抑制剂或血管生成抑制剂可以被用来与放疗联合，以期达到更好的抗肿瘤效果。例如：袁勇教授等构建的酸响应性AuNPs-D-P-DA纳米系统，单个小粒径AuNPs进入肿瘤酸性微环境后能够发生响应性电荷转换，在静电吸引作用下形成大粒径聚集体，并阻碍AuNPs回流至血液循环。由于瘤内AuNPs浓度高、体积大，基于AuNPs的放疗增敏作用得到显著增强。同时，化疗药物阿霉素能够被靶向性递送至肿瘤组织并进行酸响应性释放，从而实现放化疗协同治疗[22]。通过靶向纳米载药系统运送针对特定分子标记的药物，这些纳米药物能够精准地攻击癌细胞并同步增强放疗的毒杀作用。

2.5 放疗增敏与免疫治疗的联合应用

放疗增敏与免疫治疗的联合应用是一个相对较新的治疗策略，它探究如何通过放射治疗改变肿瘤微环境，从而增强免疫治疗的效果。免疫治疗，包括检查点抑制剂、免疫激活剂、肿瘤疫苗等，利用患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。放疗可以使肿瘤细胞释放出新的抗原，增强免疫系统对肿瘤的识别。此外，放疗还能促进炎症反应，导致肿瘤微环境中免疫相关细胞的渗透，从而增强免疫治疗的效应。这一过程有时被称为“原位疫苗效应”,意味着放疗诱导的肿瘤细胞死亡可以刺激一个局部的、有针对性的免疫反应。最近的一些研究还表明，放疗可能会影响肿瘤细胞表面分子的表达(如改变MHC分子的表达),从而使肿瘤细胞更容易被免疫细胞识别和破坏。如免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)和嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T-Cell, CAR-T)细胞疗法，提高了一部分患者的总生存期，尤其是血液系统癌症患者[23-24]。尽管免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)是最重要的肿瘤治疗方法之一，但纳米药物在食管癌免疫治疗中的应用仍然有限，免疫纳米药物递送系统可以提高免疫检查点抑制剂对肿瘤的治疗效果[25]。因此，仍然需要大量的临床试验来验证纳米药物在食管癌免疫治疗中的作用。纳米载体不仅可用于运送免疫治疗药物，还可通过调节肿瘤微环境来增强免疫应答，协同放疗产生更强的抗癌效果。提高放疗的局部控制率是放疗医生一直努力的方向。食管癌的根治性放疗与免疫治疗的联合，可以从肺癌PACIFIC研究中得到一些思考和启示。TENERGY研究探讨局部晚期食管鳞癌根治性EP方案放化疗后atezolizumab单药治疗的多中心Ⅱ期研究很值得期待。

2.6 放疗增敏与化疗的联合应用

放化疗同步治疗是一种常见的综合治疗方法，用于特定类型的局部晚期癌症，如头颈癌、肺癌和直肠癌等。该治疗策略通过放疗和化疗的协同效应来增强对肿瘤的杀伤力，同时最大限度地保护正常组织，关键治疗原则如下：①增敏作用：某些化疗药物可以增强放射疗法的敏感性，从而使相同剂量的辐射具有更大的破坏力。②协同毒性：放疗和化疗同时作用于肿瘤，可能导致两种治疗方式毒性作用的累加或协同效应，进一步造成细胞损伤。③放疗的定位效应：放疗可精确照射肿瘤部位，而化疗是全身性治疗，二者联合可全方位攻击肿瘤。④细胞周期效应：放疗对特定细胞周期阶段的癌细胞更为敏感，而某些化疗药物能够干扰或延缓细胞周期，使更多癌细胞处于对放疗敏感的阶段。

联合治疗需要仔细策划以优化治疗效果并尽量减少副作用。这可能涉及调整化疗药物剂量、选择适当的放疗计划和治疗时间窗口，并管理可能产生的副作用。放化疗同步治疗需要精确的治疗计划和严密的监控。决策治疗计划和个性化调整通常由肿瘤科医生、放射肿瘤医生共同完成。在实施联合治疗时，密切监测患者的反应和副作用至关重要，以确保患者的安全，并提高整体治疗成功率。纳米载药系统可以高效携带化疗药物与放射增敏剂至肿瘤部位，通过化学毒剂和放疗的协同作用提高治疗应答。

3、结论

在食管癌治疗领域，放疗作为关键治疗手段，核心原理是利用高能辐射破坏癌细胞的DNA,抑制甚至消灭肿瘤细胞。然而，放疗受到肿瘤细胞对辐射的天然或获得性抵抗的限制，因此放疗增敏成为提高放疗效果的关键策略。

近年来，纳米载药系统在放疗增敏领域取得了显著进展。这些系统利用纳米技术将药物、增敏剂或其组合更精准地输送至癌细胞，极大增加了治疗的针对性并提高了治疗效率。同时通过调控药物释放，减少全身毒性，并搭载多种类型的治疗药物，可实现多途径的联合治疗。在各类联合治疗策略中，纳米材料作为载体可显著改善药物的生物分布，增加治疗药物在肿瘤部位的富集，实现靶向释放，减少对正常组织的副作用，并增强治疗效果。总之，不断创新的纳米载药系统在食管癌放疗增敏联合多途径治疗中展现了巨大潜力。纳米载药系统为食管癌治疗带来新希望，结合不同疗法的联合应用为提高疗效、减少副作用提供了新的策略。当然，未来也需要更进一步的实验去探索纳米材料具有良好生物相容性的基础、纳米材料稳定性及其长期安全性问题。随着材料科学与医学的进步，纳米技术在食管癌放疗增敏领域的应用日益广泛，其在临床上的转化也会越来越成熟。未来，通过多学科的集成创新与临床实践相结合，可以进一步优化纳米载药系统的设计，提升食管癌治疗的整体疗效。

基金资助:河南省中原英才计划(育才系列); 河南省医学科技攻关省部共建重点项目(SBGJ202102199);洛阳市社会发展公益专项医疗卫生重点项目(2302016A);

文章来源:臧珂妍,赵亚莉,杨平娟,等.纳米载药系统在食管癌放疗增敏联合多途径治疗中的应用[J].食管疾病,2024,6(04):315-320.