食管癌最主要分为食管鳞癌和食管腺癌两种类型，有着较高的发生率，而且预后较差[1]。据全球癌症统计报告显示，在2022年，全球有新增近51.1万例确诊为食管癌，新增死亡人数约44.5万例，而从2020年开始中国的新增确诊和新增死亡人数在全球患者中就已超过半数[2,3,4]。近年来，食管癌的治疗方法越来越多样，已经由原来的单纯手术转变成了目前的以手术为主的综合治疗。在对局部晚期的食管癌患者治疗中，新辅助治疗后寻求手术治疗甚至是微创治疗的机会已经成为了胸外科治疗食管癌的一种主要方式和手段，它不但有可能在术前将肿瘤的大小以及范围缩小、降低肿瘤的临床分期，并且还可能降低肿瘤复发、转移的可能，减少手术难度甚至有可能延长患者的预后生存[5,6]。为了能在食管癌新辅助治疗的研究中提供参考，本文将对新辅助免疫治疗在食管癌中的应用进行概述。

1、新辅助免疫治疗理论

早在19世纪90年代，全球就首次出现了采用灭活菌毒素治疗肉瘤的免疫治疗方法[7]。进一步研究发现，免疫检查点可阻止免疫系统的激活，进而避免产生过度的免疫反应[8]。 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)是通过针对T细胞表面的共抑制信号的癌症治疗策略，使免疫系统的制动机制失效从而引起长时间的抗肿瘤效应[9,10]。近些年来，大量临床研究表明，免疫检查点抑制剂可以提高肿瘤的疾病缓解率并可以改善预后[11,12,13]。程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)代表了目前两个最常见的免疫检查点[14,15]。

肿瘤细胞与T细胞相互作用后，产生的细胞活化与抑制信号相互制衡，从而引导自身免疫应答。这两类分布在T细胞上的免疫应答受体，一种为CTLA-4,另一种为PD-L1。前者是表达在T细胞表面的一类共刺激分子，这类分子的作用为对CD28进行抵抗和抑制，CD28属于一类激活态T细胞共刺激受体，从根本上对T细胞活化的诱导期施以调控。抑制CTLA-4药物的功能主要是和CTLA-4受体竞争性结合，使CD28不再受到抑制，激活肿瘤特异性T细胞，由此实现抑制肿瘤的目的[16]。PD-1属于免疫球蛋白(immune globulin, IG)B7-CD28家族，由PD-L1和PD-L2两个配体构成，其中以PD-L1为主，高表达于包括食管癌在内的多种恶性肿瘤中[17,18]。PD-1路径也是重要的免疫检查点，若PD-L1结合PD-1,可激活此路径，从而使T细胞发生程序化死亡，导致肿瘤发生免疫逃逸，最终导致恶性肿瘤发生。若阻断PD-1/PD-L1信号传输途径，可使肿瘤免疫微环境逆转，提升内因性抗肿瘤免疫活性[19,20]。

2、新辅助免疫治疗方案

2.1 PD-1单抗

2.1.1 pembrolizumab联合化疗

2019年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准了pembrolizumab(K药)可以应用于对存在PD-L1表达的转移性或复发性局部晚期食管鳞癌的治疗，为食管癌免疫疗法另辟蹊径[21]。该研究评估了术前放化疗与pembrolizumab单抗联合用于治疗食管鳞癌的可行性。研究共纳入28例食管鳞癌患者，中位年龄为60岁，其中26例进行了手术治疗。患者在术前均接受了为期5周的新辅助联合治疗，方案为化疗(紫杉醇+卡铂，每周1次)联合放疗(44.1 Gy, 21次)和帕博利珠单抗(200 mg, 3周1次)免疫治疗；术后再以帕博利珠单抗(200 mg, 2周1次)维持治疗24个月。因为治疗过程中发生重度肺损伤，有2例患者致死。手术后的病理完全缓解率(pathological complete remission rate, pCR)达到了46.1%,患者6、12、18、24个月总生存(overall survival, OS)率分别达到89.3%、82.1%、73.1%、65.2%;与非病理完全缓解组(n=14)相比，病理完全缓解组(n=12)表现出更好的无病生存期(disease-free survival, DFS)。研究结果显示，对食管鳞癌患者采取pembrolizumab联合综合治疗的方式，疗效确切且毒性可以耐受，目前全球大批的Ⅲ期临床试验也在进行当中[22]。

2021年，瑞金医院李鹤成教授团队在欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)上公布了新辅助pembrolizumab联合同步放化疗治疗局晚期食管鳞癌的Ⅰb期临床实验(PALACE-1),入组患者需在术前接受5周新辅助治疗，纳入研究的20例患者中18例完成了根治性手术，其中10例(55.6%)患者的原发灶以及清扫的淋巴结达到pCR。20例患者均出现了以淋巴细胞减少(100%)、贫血(80%)、食管炎(55%)、肺炎(20%)为主的不良反应，65%出现3级或以上不良反应主要为淋巴细胞减少[23]。

2022年，空军军医大学唐都医院姜涛教授团队也报道了由其牵头的pembrolizumab单抗联合奈达铂+多西他赛/白蛋白紫杉醇用于食管癌新辅助治疗PEN-ICE研究，研究的主要对象是局部晚期Ⅱ-Ⅳa期食管鳞癌患者，共18例，其中13例接受手术的患者中主要病理缓解率为69.2%,pCR为46.2%。3-4级严重治疗相关不良事件5例，未见围术期发生死亡的患者。结果也提示pembrolizumab联合化疗用于局部晚期食管癌安全可行[24]。

自从2019年pembrolizumab被美国FDA批准用于在PD-L1表达的转移性或复发性局部晚期食管鳞癌的治疗后，关于pembrolizumab联合化疗的相关Ⅱ期及Ⅲ期临床实验如雨后春笋般面世，虽然免疫相关不良反应其严重程度、发生时间及受累器官往往难以预测，并在极少情况下可能危及生命，但是总体来讲展现出了良好的有效性以及安全性，但是远期OS数据还尚待补充。

2.1.2 nivolumab联合化疗

FRONTiER是一项对新辅助nivolumab联合化疗在局部晚期食管癌患者中的安全性和可行性的多队列Ⅰ期研究[25]。四个实验队列中A队列为nivolumab+顺铂和5氟尿嘧啶，B队列为A队列 之前提前应用1个周期nivolumab, C队列为nivolumab+多西他赛和5氟尿嘧啶，D队列为C队列之前提前应用1个周期nivolumab+C队列。研究于2021年首先公布了A、B队列的短期研究 结果[26]。A组患者中6例和B组患者中的7例均完成了术前2个周期化疗联合nivolumab单抗+手术治疗，其中3级不良反应事件包括新辅助化疗期间出现的6例中性粒细胞减少、1例高血糖、1例肺部感染、1例胸腔积液和1例术后吻合口瘘，未出现4级及以上不良反应事件。这13例患者中，12例患者达到R0切除，其中A队列有2例术后病理显示为pCR,B队列有1例患者为R2切除。2022年，研究再次公布了C、D队列的短期研究结果[27],所有12例患者(C组6例，D组6例)均完成了3个周期的新辅助化疗联合nivolumab+手术治疗，出现的3级不良反应事件包括新辅助化疗期间的白 细胞减少7例、厌食3例、低钠血症2例、发热性中性粒细胞减少1例，以及术后出现的肺部感染2例、腹膜感染1例、贫血1例、淋巴瘘1例等术后并发症。12例患者中，11例患者实现R0切除(91.7%),D队列中3例患者术后病理显示为pCR。此项研究 显示新辅助化疗联合nivolumab用于治疗局部晚期食管鳞癌患者有着较好的有效性和安全性。于此同时，在日本国内多项同类的临床试验目前也在筹备与进行当中，如果能重复或进一步验证FRONTiER研究的安全性及有效性，相信化疗联合nivolumab单抗+手术治疗的方式未来也将被载入指南。

2.1.3 camrelizumab联合化疗

2021年上海市胸科医院的李志刚团队在ASCO年会上公布了NICE研究的中期结果[28,29],研究评估了新辅助化疗联合camrelizumab在可以切除局部晚期食管鳞癌治疗中的疗效。该研究纳入了60例T1b-4aN2-3期的食管鳞癌患者，其中55例患者完成了2个周期的新辅助化疗联合免疫治疗，47例患者进行了手术。所有手术患者均达到R0切除，其中20例患者术后病理为pCR(42.6%)。不良反应方面，3-5级治疗相关不良事件发生率为53.3%。常见的3-5级不良事件为淋巴细胞减少(50%)、血小板减少(10%)及肺炎(5%)。研究显示camrelizumab联合化疗在 用于可切除的局部晚期食管鳞癌患者中，显示出了较好的有效性以及安全性。

2022年公布了一项新辅助化疗联合camrelizumab治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究结果，实验共纳入23例局部晚期食管鳞癌患者，其中20例患者接受手术治疗，研究结果显示：研究对象均达到R0切除(100%),5例术后病理显示为pCR(25%),10例(50%)病理学显著缓解(major pathologic response, MPR),未发生围术期死亡病例[30]。

2022年，广州医科大学何建行教授团队 公布了一项多中心、Ⅱ期 研究[31],实验共纳入56例Ⅱ-Ⅳa期的可切除食管鳞癌患者。 应用camrelizumab联合白 蛋白结合型紫杉醇和顺铂治疗6周后进行手术。其中51例接受了手术治疗。18例患者术后达到了pCR,pCR率为35.3%,客观缓解率(objective response rate, ORR)为66.7%,无4-5级治疗相关不良反应。该研究也显示出了camrelizumab联合化疗在用于可切 除食管局部晚期患者新 辅助治疗中的可行性以及安全性。

camrelizumab作为我国自主研发的免疫治疗药物，因其疗效、安全性及价格，近些年在临床应用较为广泛，目前临床研究结果主要展现的还是治疗的有效性以及安全性，但相关研究缺乏对患者远期生存影响的数据，所以期待进一步的数据回报能够证实与单纯新辅助化疗相比其能展现出更好的远期生存。

2.1.4 sintilimab联合化疗

2020年，ESMO Asia公布了一项由江苏省人民医院顾艳宏教授团队进行的KEEP-G03研究结果[32],该研究评估了sintilimab联合脂质体紫杉醇/顺铂/S-1化疗用于新辅助治疗可切除食管鳞癌的可行性和安全性，有15例患者进行了手术，没有病例因新辅助治疗导致手术延期，4例患者达到pCR(26.7%),R0切除率 为100%,共6例受试对象出 现3-4级治疗相关不良事件，主要为白细胞计数减少、贫血以及NEC计数下降，没有4级以上死亡事件发生。

sintilimab目前在肝癌及非小细胞肺癌治疗方面均表现出了良好的疗效和安全性，也获批了一线治疗适应证，但在食管癌的新辅助治疗中还需更多的临床实验数据支持。

2.1.5 toripalimab联合化疗

2020年ESMO公布了一项由中国人民解放军301医院焦顺昌教授团队进行的关于toripalimab+白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥用于食管癌患者的单臂、单中心、前瞻性临床试验的研究，该研究的早 期研究结果显示， 在入组的24例Ⅱ-Ⅲ期食管鳞癌患者中有18例已接受手术，9例患者术后病理达到MPR(50%),3例患者达到了pCR(16.67%),早期的实验结果已经显示出较好的有效性，该研究目前仍在进行当中[33]。

toripalimab目前已显示出其在局部晚期食管癌治疗中有着良好的有效性和安全性，也相信随着更多的临床数据的出炉，其在食管癌新辅助治疗中的作用也将被展现。

2.2以PD-L1为靶点的新辅助免疫治疗

2.2.1 atezolizumab联合放化疗

CROSS研究已经证实了可切除食管腺癌患者的新辅助放化疗优势[34]。在研究者进行的进一步的PERFECT研究中[35],对新辅助放化疗联合atezolizumab对可切除食管腺癌的可行性和有效性进行了探究。研究入组了40例食管腺癌患者，患者采用CROSS方案联合阿替利珠免疫治疗，85%按计划接受了足量、足疗程的免疫治疗，其中6例患者出现免疫相关不良事件。在未能接受手术的7例(17%)患者中，有4例是由于疾病进展，2例由于患者主观选择，1例由于患者发生死亡。在接受手术的 患者中，术后病理回报pCR率为25%。

目前 以PD-L1为靶点的新辅助免疫治疗已经成为了很多肿瘤的治疗手段之一，且取得了良好的疗效。其作为一种新兴的新辅助治疗手段，虽目前临床数据研究有限，但却具有无限的潜力。

2.2.2 avelumab联合放化疗

2019年ASCO大会上发表了一项新辅助avelumab联合卡铂及紫杉醇在可切除的食管癌及食管胃交界处恶性肿瘤中的研究结果[36],后来UBOHA[37]的研究进一步评价了新辅助化疗联合avelumab治疗局部晚期食管癌的安全性及可行性。研究分两部分，第一部分对6例患者进行了安全性评价，第二部分将继续在扩展队列中再入组18例患者。入组的受试者中未观察到3级及以上的免疫相关性不良事件。其中1例患者发生2级免疫相关甲状腺功能减退。6例行手术切除的食管癌患者中，2例患者术后回报pCR,pCR率为33.3%。手术患者术后均发生了可逆性3级或4级淋巴细胞减少；无围术期死亡患者。虽然是小样本的研究，但结果仍能提示围术期新辅助avelumab联合化疗治疗可切除食管癌的耐受性及安全性良好。

3、新辅助免疫治疗存在的问题和总结

食管恶性肿瘤的新辅助免疫治 疗目前存在很多争议(图1)。比如新辅助免疫联合化疗在局部晚期可切除的食管癌患者中疗效是否优于单独的新辅助化疗仍未达成共识，尽管上述的研究已经证实了新辅助免疫治疗用于食管癌患者的安全性和有效性，也有部分研 究结果显示[38],入组的26例新辅助免疫联合化疗组患者中有3例(11.5%)达到pCR,39例单独化疗组患者中有4例(10.3%)达到pCR(P=1.000)。26例新辅助免疫联合化疗组患者中有6例(23.1%)达到MPR,39例单独化疗患者中有11例(28.2%)达到MPR(P=0.645)。在入组的65(26+39)例人群中，共有29例实现了降期，其中新辅助免疫联合化疗组中13例(13/29=44.8%)患者和单独化疗组中16例(16/29=55.2%)患者分别实现降期(P=0.732)。为了验证肿瘤消退等级(tumor regression grade, TRG)结果，研究者又将它们与MPR和pCR进行了比较，后者显示出显著的依赖性(P<0.001)。达到降期的患者表现出更好的MPR和pCR率(P<0.001和P=0.010)。结果显示新辅助免疫联合化疗组和单独新辅助化疗组的EFS差异无统计学意义(HR=1.011,95%CI:0.421～2.425,P=0.981)。说明对于可切除的局部晚期食管癌患者，新辅助PD-1抗体联合化疗并不优于单独化疗。所以还需要更多的长期随访以及更多中心的研究来证实新辅助免疫治疗与化疗对比的有效性。

图1食管恶性肿瘤的新辅助免疫治疗目前存在的争议

因国外食管癌患者绝大多数为腺癌，所以研究多为新辅助免疫治疗联合放化疗；然而国内食管癌患者以鳞癌居多，研究多采取新辅助免疫治疗联合化疗。而且我国研究机构目前多数以开展新辅助免疫治疗联合化疗的综合治疗后行手术的相关研究为主，可能因为新辅助放化疗术后的围术期出现免疫及化疗相关不良反应的概率及死亡率高于单纯使用新辅助化疗[39,40]。再者目前绝大多数关于食管癌新辅助化疗联合免疫治疗以pCR作为主要终点，尽管pCR在加速癌症治疗试验方面的潜力是不可否认的，但是它是否能代替OS成为有效的替代终点目前尚且存疑，在NeoALTTO(拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性早期乳腺癌)研究中，将拉帕替尼联合曲妥珠单抗与曲妥珠单抗单独用于新辅助治疗进行 了比较。患者术后pCR率 从29.5%增加到51.3%,与NeoSphere(新辅助帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在患有局部晚期、炎症性或早期HER-2阳性乳腺癌的女性中的疗效和安全性)试验中的绝对差异更大。随后的ALTTO(拉帕替尼新辅助治疗和/或曲妥珠单抗治疗优化)随机试验的报告(其中包括8 381例患有HER-2阳性乳腺癌的女性)表明，虽然有更大差异的pCR,但将拉帕替尼加入曲妥珠单抗并没有导致无病生存期(disease-free survival, DFS)(4年DFS:88% vs 86%)或OS(4年OS:95% vs 94%)有任何明显改善[41]。所以尽管pCR可能是接受治疗的个体患者的有利预后因素，而且在临床试验的背景下，临床医生可能能够减低已经获得pCR患者的后续治疗强度，但是大量数据表明，不能完全将实验性治疗带来的pCR改善视为临床研究EFS或OS改善的替代指标[42]。目前对于食管癌新辅助免疫治疗联合化疗的术前应用周期尚存在争议，由江苏省肿瘤医院张勤教授(ABLE研究)及辽宁省肿 瘤医院马业罡教授(OBU-LN-EC-II-003)分别牵头展开的卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞癌前瞻性临床研究目前正处在进行当中，他们的研究都旨在对比卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗2个周期与4个周期的疗效及安全性，为食管癌围术期治疗方案的制定提供更多循证医学依据。2023年01月的美国临床肿瘤 学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI 2023)上，张勤教授公布了ABLE研究的早期研究结果：ABLE研究结果显示，41例患者随机分至2个周期组及4个周期组，两组分别有15例及6例患者接受手术治疗。2个周期组pCR率为46.7%(7/15),4个周期组pCR率为50%(3/6),两组ORR分别为60%(2个周期组)和66.7%(4个周期组)。两组R0切除率均达100%。结果显示接受卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗的患者，无论是2个周期组或是4个周期组均取得较高pCR率，接近现阶段新辅助治疗标准方案(同步放化疗)[43]。由此可见，新辅助免疫联合化疗方案临床疗效与新辅助同步放化疗疗效相当，但还有待更多的多中心、大样本、前瞻性的临床实验加以验证。

综上所述，局部晚期可切除的食管癌目前首选的治疗方式仍为以手术为主的综合性治疗，虽然目前绝大多数新辅助免疫治疗联合化疗的Ⅰ、Ⅱ期试验结果的发表都提示新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌中有着显著的有效性以及较高的安全性，但是在寻求新的免疫治疗靶点及优化新辅助免疫组合方案等方面仍需要在临床工作中开展更多的试验去探索，相信随着免疫治疗基础和临床研究的深入，新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌患者的治疗中一定会发挥更显著的作用。

基金资助:国家自然科学基金资助项目(编号:82002810);辽宁省博士启动基金资助项目(编号:2019-BS-296);

文章来源:韩天赐,刘斌,张亮.食管癌新辅助免疫治疗研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(13):2460-2464.