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脂类代谢异常与围术期神经认知障碍关系研究进展

2021-06-09 149 上传者：管理员

摘要：围术期神经认知障碍是手术和麻醉后老年患者的常见并发症。围术期神经认知障碍与术后致残率和病死率增加具有相关性。围术期神经认知障碍的发病机制尚不明确。脂类是人体三大代谢物质之一,脂类代谢异常与神经退行性疾病的发生具有相关性。与脂类代谢相关的生物学因子可能是围术期神经认知障碍的危险因子。本文就脂类代谢异常与围术期神经认知障碍关系的研究进展作一综述。

关键词：
代谢组学
围术期神经认知障碍
常见并发症
手术和麻醉
血脂异常
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随着人口老龄化和医疗技术的发展，手术和麻醉量与日俱增，老年手术患者数量超过手术总量的25%,围术期神经认知障碍(PND)也受到临床医生的关注[1,2]。与PND相关的因素较复杂，其发病机制尚未明确[3]。研究[4]表明，年龄是PND的独立危险因素，术前疾病、认知障碍、受教育时间、感染、电解质紊乱等是PND的混杂影响因素。脂类是人体三大代谢物质之一，血脂异常与多种神经退行性疾病相关[5]。脂类代谢异常可能与PND的发生具有相关性[2]。目前尚无针对PND的可逆药物，其发病率也随人口老龄化而逐渐增高，了解其危险因素对PND的预防有重要意义。本研究就脂类代谢与PND关系的研究进展综述如下。

1、脂类代谢

脂质通过多种酶、结合蛋白和受体的协同作用产生、运输和识别，主要包括脂肪酸类、甘油磷脂类、固醇脂类、甘油脂类、鞘脂类、孕烯醇酮脂类、糖脂类、多聚乙烯类[6]。脂质因其独特的结构和代谢功能对机体健康有重要作用。

1.1脂肪酸的代谢

哺乳动物脂肪酸主要来源于食物和内源性合成。依据碳碳双键的数量，脂肪酸主要包括饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，肉类和乳制品中的饱和脂肪酸含量较高，水果和蔬菜中的脂肪酸主要是不饱和脂肪酸[6]。脂肪酸的内源性合成主要在肝脏、脂肪组织和哺乳期的乳房，其原料主要包括乙酰辅酶A,主要以β氧化的形式分解供能[7]。

1.2甘油磷脂的代谢

甘油磷脂的合成是先合成磷脂酸，再连接碱基，按照连接碱基的不同主要包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸，其分解主要依赖磷脂酶的水解[8]。

1.3固醇脂的代谢

固醇脂主要包括胆固醇，大脑中胆固醇代谢异常与多种功能性和结构性中枢神经系统疾病相关，如阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆等[5]。由于血脑屏障的存在，中枢神经系统的胆固醇主要依赖内源性合成，但胆固醇在脑内无法降解，大部分胆固醇输出需依赖胆固醇24-羟化酶羟基化，24S-羟基化胆固醇可通过血脑屏障进入血浆，24S-羟基化胆固醇在血浆中与脂蛋白颗粒结合，主要是低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，经肝脏清除，24S-羟基化胆固醇在肝脏中经7α-羟基化，进一步代谢成胆汁酸和排泄胆汁前的其他中间产物[9]。

由于胆固醇不溶于水，血液中胆固醇依靠有特定载脂蛋白的脂蛋白携带，依据密度不同，血浆脂蛋白分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白，其中高密度脂蛋白是动脉粥样硬化性心脏病的保护因素[10]。胆固醇的合成过程复杂，约含20余步反应，其中由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原为甲羟戊酸是整个胆固醇合成的限速反应，催化该反应的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶，胆固醇在体内循环各种组织中转化为氧甾醇、胆汁酸和类固醇激素或以原形排出体外[11]。

2、脂类代谢与PND的关系

2.1血脂代谢与PND

认知下降和痴呆症与脂类代谢异常存在紧密联系，血脂参数主要涉及胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。有关中年血管危险因素与认知下降关系的大样本研究[12]表明，高血压、糖尿病、吸烟与中年认知功能下降相关，但中年胆固醇水平与认知功能下降无关。一项基于社区人群的大样本研究[13]表明，在无心血管危险因素的人群中，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇与痴呆呈负相关，可能是因为血管危险因素是胆固醇与认知功能之间联系的调节因素。研究[14]发现胆固醇摄入与认知功能下降的较高风险无关，但较高的血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值与整体认知快速下降呈正相关。高密度脂蛋白胆固醇在体内帮助平衡脂类代谢，避免血脂水平升高。高密度脂蛋白胆固醇水平低下与工作记忆、即时记忆和延迟记忆减退有关，可能导致老年患者认知功能降低[15]。高密度脂蛋白胆固醇可能具有神经保护作用，糖尿病患者低水平高密度脂蛋白胆固醇与老年患者认知功能下降密切相关，有可能作为预测老年痴呆的生物标志物[16]。有关中国老年人6年的长期纵向研究[16]表明，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平增高与认知功能下降有关。

有关血脂异常和降脂治疗关系的Meta分析[17]表明，血脂异常与PND无关，术前服用他汀类药物治疗的患者PND风险降低，他汀类药物降低PND风险的潜在机制可能包括抗血栓形成、抗炎作用及降低β淀粉样蛋白水平；其纳入研究的血脂参数仅为描述性数据，未直接探讨PND与血脂水平失衡的关系，且部分患者血脂水平可能是服用他汀类药物的结果。有关颈动脉内膜剥脱术患者的Meta分析[18]表明，他汀类药物与低PND风险相关，血脂异常是PND的危险因素。研究[19]发现术后早期PND与他汀类药物的种类相关，服用辛伐他汀者早期PND发生率明显低于服用阿托伐他汀者，且与辛伐他汀的剂量成反比，可能是与不同他汀类药物的理化性质(如亲脂性、分子大小和血脑屏障穿透性)不同有关。有关体外循环术后的研究[20]发现，PND发生率与他汀类药物使用无关，他汀类药物的有益作用可能被心脏手术和体外循环后的炎性反应所抑制。

2.2代谢组学与PND

代谢组学是一门新兴的技术，是对细胞、组织、器官等代谢产物的化学分析，用于诊断疾病、了解疾病发病机制、确定新的药物靶点、定制药物治疗和监测治疗效果[21]。基于代谢组学的方法，研究[2]发现磷脂酰丝氨酸是术后认知功能障碍的生物学标志物，其可能涉及一氧化氮、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号和线粒体功能障碍，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路介导吸入麻醉或手术诱导的炎性反应、氧化应激和神经元凋亡，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路激活增加了β-淀粉样蛋白产生和tau蛋白磷酸化，导致术后认知功能下降。研究[22]表明，新型二十二碳六烯酸衍生的脂质介质神经保护素D1可降低术后谵妄发生率，神经保护素D1通过减少海马和前额叶皮层中的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活改善记忆功能；神经保护素D1可调节炎性因子的表达，改善脂多糖刺激的巨噬细胞中M2标志CD206的表达。

3、脂类代谢与PND相关性的可能机制

3.1脂肪酸与PND

多不饱和脂肪酸主要在大脑神经膜的磷脂中，影响膜的流动性、信号转导、基因转录，对神经元的凋亡和死亡起保护作用，可控制炎性反应脂质的前体[6]。

3.2甘油磷脂与PND

细胞膜上的磷脂酰丝氨酸可激活Akt和Raf-1信号通路刺激神经元存活、突起生长和突触形成[2]。磷脂酰胆碱通过调节突触蛋白和神经营养因子和表达，减轻脂多糖引起的突触功能障碍和神经损伤，其机制可能是通过肠-脑轴预防炎性反应的发生[23]。

3.3胆固醇与PND

大脑仅占人体体质量的2%,但其胆固醇约占人体总胆固醇的25%,主要存在于神经胶质细胞、神经元和髓鞘的细胞膜上，胆固醇是中枢神经系统重要结构细胞膜的组成成分，对髓鞘形成、树突生长和调节微管稳定性及突触形成有重要作用[24]。小胶质细胞在对中枢神经系统的稳态和发育中至关重要，与较多神经退行性疾病相关，可通过促进Tau蛋白磷酸化导致认知功能下降，过度激活的小胶质细胞通过释放促炎细胞介质导致神经炎性反应[25]。神经炎性反应是PND的可能机制之一，麻醉和术后脑脊液炎性标志物明显增加[3]。

高胆固醇血症可使血脑屏障通透性增加，血脑屏障的完整性对维持机体脑组织间液的稳态有重要意义，后者失衡可能影响正常突触功能，突触形成是大脑发育的关键阶段[26]。胆固醇是合成雌激素的前体物质，海马神经元内雌二醇的合成受突触活动调控，参与脑可塑性和行为的调控，可能影响特定的认知能力，提示胆固醇对海马神经元突触的调节可能是通过转化为雌激素而实现[27]。循环系统24S-羟基化胆固醇和胆固醇的比例不仅是中枢神经系统胆固醇代谢的替代标志，还可反映肝脏的代谢能力，脑内胆固醇转化为24S-羟基化胆固醇对中枢神经系统胆固醇稳态有重要意义[9]。24S-羟基化胆固醇由细胞色素P450家族成员胆固醇24-羟化酶羟化产生，而胆固醇24-羟化酶表达于海马体中的主要神经元和一些中间神经元，胆固醇24-羟化酶与神经退行性疾病的发生、发展相关，其表达增加可改善认知能力，表达减少与较差的认知能力相关[9]。

4、结语

脂质可能参与了PND进程，脂类平衡失调可能是PND的危险因素。与PND相关的机制包括肠脑轴的改变、神经元信号通路、血脑屏障破坏、线粒体功能障碍、氧化应激和炎性反应，这些因素可引起突触丢失，最终导致记忆障碍。随着后基因时代的到来，代谢组学被广泛运用于科学研究，已发现一些脂质在PND发病机制中有重要作用，但有关PND的代谢组学分析缺乏大样本数据，未来有必要进行大样本、前瞻性研究进一步探讨。

参考文献：

[1]王京京,范艳霞.醒脑静对行肝胆手术老年患者术后发生认知功能障碍的预防作用[J].中华实用诊断与治疗杂志,2017,31(3).294-296

文章来源：康霞,李普乐,张加强.脂类代谢异常与围术期神经认知障碍关系研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(06):636-638.

基金：国家自然科学基金(81771149)