膜性肾病(membranousnephropathy,MN)是一类由免疫复合物介导的肾小球疾病,是中老年肾病综合征患者的常见病理类型｡按其病因,分为原发性MN和继发性膜性肾病｡近年来,我国原发性MN发病率明显上升,在原发性肾小球疾病中的占比由16.8%上升至29.2%｡MN患者预后差异大,有30%~40%的患者在5~15年内进展至终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)[1]｡目前西医治疗主要参照2021年更新修订的改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO)指南[2]共识｡但MN治疗周期长､易复发,目前指南不建议中低风险的患者使用激素和免疫抑制剂,加之部分高风险患者对激素和免疫抑制剂治疗应答差等,致使MN的总体缓解率仍偏低｡MN属中医学“水肿”“尿浊”等范畴｡近年来,中医药在缓解MN患者症状､改善疾病预后､缓解激素及免疫抑制剂副作用等方面的优势广受认可[3-4]｡

王立新,主任医师,博士,博士研究生导师,广东省中医院名中医,先后师承全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师杨霓芝教授､全国名中医李寿山教授､国医大师李士懋及张大宁教授,入选2019､2020､2021､2022年岭南名医录｡王教授从事肾内科临床､教学及科研工作30余年,擅长IgA肾病､狼疮性肾炎､膜性肾病肾病综合征等免疫性肾脏病的中西医结合诊治｡王教授基于“玄府”与肾小球滤过屏障的高度相似性,运用玄府理论论治MN常有所得｡现将王教授基于玄府理论论治MN的经验总结如下｡

1、玄府理论概述

《素问·水热穴论》言“所谓玄府者,汗空也”｡中医学对玄府的理解始于《素问》,发展于中医大家刘完素｡他认为玄府乃“气出入升降之道路门户也”,主“人形精神,与营气血津液,出入流通”｡可见玄府是人体气血津液运行流转的通道,是升降气机的空窍｡现代中医学认为,玄府是维持机体宏观脏腑经络功能与微观精微物质交换和转化的微观结构｡玄府郁闭,气机升降失司,则影响气血津液运行,脏腑功能失调｡“夫血随气运,气血宣行,则其中神自清利,而应机能为用矣”(《黄帝素问宣明论方》)｡开玄通窍,畅达气机,则气血津液得以正常运转,阴阳平衡｡现代医家认为,玄府乃机体最微小的结构及功能单位,是气机运行的道路门户,也是津液运行､血气渗灌和神机运转的基本道路[5]｡玄府极小极微,遍布全身,无物不有,助于人体组织的气血津液运行与交换､物质与信息交流,具有畅达气机､输布津液､渗灌气血､运转神机等功能｡王教授纳百家之长,认为玄府郁闭､开通太过､玄府空虚是玄府致病的基本病机,治法上以“开玄法､固玄法､通利法”为主｡

2、玄府理论与MN的发生发展

根据MN症状高度水肿､大量蛋白尿､疲乏等,多将其归属于中医学“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴｡MN的病位主要在脾､肾两脏,为本虚标实之证｡中医学认为,最虚之处,便是容邪之所,本虚在于脾肾,脾虚运化不能,肾虚主水无权,先天与后天相互影响,水液无法正常输布排泄,积于体表,发为水肿｡蛋白尿为机体精微物质外泄,归属于“虚损”｡气虚清阳不升,精微失摄,漏泄于下,则见蛋白尿｡虚则血积痰凝,浊瘀内生,郁积于内,闭阻气机,积重难返｡而玄府作为沟通气血津液的微观通道,支持“行气以活血､畅气以行津”等多种生理活动的进行｡“精气夺则虚”“邪之所凑,其气必虚”(《素问》)｡精气亏虚则玄府空虚失养,气机升降失畅,邪气趁虚而入,郁结玄府,开阖失司,致使痰湿瘀热等流阻于络脉孔窍｡同时湿热痰瘀等病理产物又进一步阻碍玄府之通利,气机失畅,气滞则血不行,气滞则痰凝,形成恶性循环,影响脏腑气血正常功能｡

现代医学认为,肾脏是维持水､电解质､酸碱平衡的器官,排泄体内代谢产物的同时,产生诸如促红细胞生成素等生物活性物质维持机体功能｡物质交换等功能运转离不开肾小球滤过屏障｡肾小球滤过屏障由足细胞､毛细血管内皮细胞､肾小球基底膜共同构成[6]｡王教授认为,肾小球滤过屏障为肾之玄府,两者生理､病理上具有高度相似性｡肾小球滤过屏障具有选择性滤过作用,大分子的白蛋白无法通过其屏障,从而避免蛋白尿､水肿产生｡玄府具有开阖枢机､通利水液之能｡正常的玄府功能促进升清降浊,使开阖有度,而不至于气血津液壅塞于内,外显为水肿,洞泄于下为蛋白尿｡《医门法律》云:“肾司开阖,肾气从阳则开,阳太盛则关门大开,水直下而为消;肾气从阴则阖,阴太盛则关门常阖,水不通而为肿｡”MN晚期患者,肾功能恶化持续进展,肾小球滤过屏障受损,肾小球萎缩,肾间质纤维化,各种代谢废物不能有效滤出,形成电解质紊乱､水肿､尿毒症等｡因此,治疗上当开通肾之玄府郁闭,恢复其正常的开阖之能｡

3、基于玄府理论论治MN

3.1益气固玄,辛散畅达MN发病及发展过程,若玄府失养则易感受外邪｡有研究[7]证实,气虚证是MN患者使用环磷酰胺后感染发生的独立危险因素｡《内经》有言“正气存内,邪不可干”,对于本虚标实的MN,王教授善用黄芪益气固表,升麻散表升陷｡黄芪-升麻的配伍充分体现了升清降浊的思想｡该思想源于李东垣的补中益气汤,在黄芪､当归､白术等大队补气养血药中配伍小剂量柴胡､升麻升清降浊,使得补而不滞､补益升提并举｡MN发展到后期,脾肾衰败,玄府空虚,气血精微难以正常输布传化,当升不升,当降不降,当泄不泄,当敛不敛,郁积于内更加阻碍玄府开阖之能,于外见水肿､蛋白尿等症｡黄芪补气生血,生津填精,长于补气,补益肾虚｡现代研究显示,黄芪具有调节免疫､改善氧化应激､抗纤维化､保护足细胞等多种作用[8-9]｡庞欣欣等[10]基于网络药理学研究发现,黄芪通过多靶点､多生物功能特性､多通路直接或间接参与调节炎症､细胞凋亡等作用机制治疗MN｡但单用补益则滋腻,有闭门留寇之嫌,正所谓“大凡络虚,通补最宜”,应通补结合｡同时配伍升麻,透达玄府微窍,疏导通畅不劫阴津｡配伍升麻,静中有动,补而不滞,畅达气机,充养玄府｡正如《本草汇言》所言:“升麻,散表升阳之剂也｡如内伤元气,脾胃衰败,下陷至阴之分,升麻能疗之｡此升解之药,……下陷可举,内伏可托,诸毒可拔｡又诸药不能上升者,惟升麻可升之｡”升麻为足阳明､太阴引经药,《主治秘要》载其“气味俱薄,浮而升,阳也,为足阳明､太阴引经药”,历代医家也多用其“发表透疹､升阳举陷”之效｡国医大师张大宁治疗慢性肾脏病亦多用升麻而非柴胡,乃充分考虑升麻升举之性,而无“劫阴”之弊[11]｡王教授认为,玄府不固,开泄太过是MN大量蛋白尿的主要病机,肾虚不固,玄府闭阖失权,故蛋白等精微之物随尿液而泻｡临床针对此类患者,宜用黄芪-升麻补气升提,同时可加用防风､蝉蜕､僵蚕等清轻之品,鼓舞气血生长,或配伍芡实､金樱子､吴茱萸､覆盆子等酸涩固敛之品,益肾涩精,温而不燥,固涩无凝滞之闭｡

3.2气畅“玄”通,开玄祛瘀结合肾之玄府理论,王教授认为,MN的病因在于先天失养､后天失摄引起玄府郁闭,气血､津液亏空､结聚､郁积,湿痰浊瘀等病理产物互结于肾脏｡在MN后期,各种病理产物久积肾脏,当先治气｡气乃无形,湿痰浊瘀的形成与气的运行密切相关,治疗当紧扣治气,气畅则“玄”通,生机复现｡王教授论治痰,当“治痰先治气,气顺则痰消”,常用白术配苍术､白术配枳实｡二术联用,既补益脾气绝生痰之源,又理气燥湿散湿浊之痰,两者一补一散,使中焦得运,湿痰得除｡现代研究表明,苍术､白术具有很好的免疫调节作用[12]｡谭成等[13]通过动物实验发现,高､低剂量的白术均可降低肾阳虚型下焦水肿病症大鼠的肌酐､尿素氮､尿蛋白水平,提高白蛋白水平｡陈利[14]研究发现苍术水提物可改善果糖诱导大鼠肾小球足细胞损伤,其有效成分苍术素可能通过抗氧化调节瞬时受体电位阳离子通道6-Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶4-Synaptopodin信号抑制果糖诱导足细胞过度迁移｡白术-枳实配伍由来已久,枳实倍白术,构成枳术汤,源自张仲景,可破气除满,化饮除积;白术倍枳实,构成枳术丸,为张元素所创,益气理气则积自除｡王教授因人制宜,对于重度水肿､胸胁痞满者,枳术汤尤宜;疲乏虚劳､尿浊为主者,枳术丸为宜｡

王教授论治MN血瘀证,认为当充分考虑理气行气｡李中梓论“治行痹者,散风为主,御寒利湿仍不可废大抵参以补血之剂,盖治风先治血,血行风自灭也”｡《医方考》曰“风邪注入肢节,久则血脉凝聚不行”｡对于MN血瘀阻络,在选用熟地黄､当归､赤芍等血分药养血凉血活血外,王教授多用血中气药川芎｡川芎“上行头目,下调经水,中开郁结,为血中之气药”(《本草汇言》),其有效成分阿魏酸钠能抑制内皮细胞增殖､迁移和侵袭,改善血液循环[15]｡同时研究表明,阿魏酸通过预处理可上调腺苷酸活化蛋白激酶α1(AMPKα1)表达和磷酸化,抑制炎症因子释放和氧化应激,改善线粒体功能和能量供应,抑制细胞凋亡,最终保护肾组织免受脂多糖损伤[16]｡同时,王教授临床常用郁金行气凉血｡郁金乃辛苦寒之品,辛能散能行,苦能燥湿,寒能解热｡病邪久恋,郁而化热,加之MN患者长期口服激素及免疫抑制剂等耗阴之品,虚热内生｡郁金乃活血化瘀､行气凉血之佳品,乃血中之气药｡王教授认为,长期使用激素的MN患者,久病入络,选用郁金,一药多效,疗效可观｡临床可配伍泽兰清热利水,活血消瘀;配伍酒川牛膝,活血通络,引热下行,除瘀散瘀｡现代研究表明,温郁金有抗肿瘤､抑制炎性水肿､抗菌､抗病毒､抗氧化清除自由基､抑制血小板聚集､护肝降脂等多种作用[17]｡

3.3通腑泄浊,通利玄府MN中晚期,肾之玄府壅阻日久､结构重塑,此时治疗应重在通利｡王教授临床辨证后多用大黄通腑泄浊,通络逐瘀｡现代研究发现,大黄可延缓肾脏纤维化[18],具有预防和治疗慢性肾衰竭､缓解肾功能进展等作用[19]｡但亦有研究表明,长期不当服用大黄可通过一系列复杂机制产生肾毒性[20]｡王教授强调,MN中后期浊瘀壅塞,重在使邪有出路,用药宜力强时短｡通利血脉则浊瘀随血而行,通利肠腑助浊瘀随便而下｡大黄通便及逐瘀并行,将军之品,用于MN应重“量”重“效”,中病即止｡临床亦可短期选用破血之品,如水蛭､莪术等破气行血,逐瘀通经,力强效佳｡水蛭素能够抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路,从而改善大鼠肾间质纤维化､严重的肾小管扩张或萎缩､炎症细胞浸润和间质胶原大量堆积[21]｡LU等[22]基于代谢组学发现,黄芪-莪术药对能明显降低腺嘌呤诱导的慢性肾脏病大鼠血清肌酐和尿素氮水平,减轻肾脏病理损伤｡莪术醇(莪术挥发油分离出的成分)可通过抑制炎症反应以及调节沉默信息调节因子1(SIRT1)和核因子κB(NF-κB)信号通路,改善5/6肾切除术诱导的慢性肾衰竭大鼠的肾功能[23]｡破血之品长期使用易伤精耗气,玄府开泄太过,徒伤正气｡短期使用破血之品或可配伍补益脾肾的太子参､黄芪､熟地黄等,使泻而不伤正,补而不滞邪｡

4、典型病例

梁某,男,54岁｡2023年2月7日初诊｡主诉:反复双下肢水肿3月余｡患者2018年3月因下肢水肿于外院住院期间查血压152/88mmHg(1mmHg≈0.133kPa),尿蛋白(+++),24h尿量2300mL,24h尿蛋白定量5393mg,肾功能:肌酐(Cr)67μmol/L,肝功能:白蛋白18g/L｡既往无高血压､糖尿病､肿瘤､风湿免疫等疾病及相关家族病史｡行肾穿刺活检病理提示Ⅱ期MN｡经血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等常规治疗6个月,24h尿蛋白定量仍波动在3063~4785mg｡2019年年初外院予泼尼松(40mg,每日1次)､环磷酰胺(50mg,每日2次)口服抑制免疫,氯沙坦钾片(0.1g,每日1次)口服降压,并联合护胃､补钙等治疗｡后规律外院门诊就诊,2020年8月停用环磷酰胺,激素逐渐减量至2021年年底停用,多次外院门诊复查24h尿蛋白定量波动在385~1052mg,肾功能正常｡现反复双下肢水肿,发病前于社区医院查尿蛋白(++~+++),为求中西医结合诊疗而就诊｡刻诊:精神疲倦,双下肢重度水肿,汗多,纳眠可,泡沫尿,大便干,两日一行｡舌淡暗,苔白腻,脉弦细｡测血压142/83mmHg,查24h尿量2100mL,24h尿蛋白定量4827mg,肾功能:肌酐65μmol/L,肝功能:白蛋白20g/L｡西医诊断:MN(Ⅱ期)｡中医诊断:水肿(气阴两虚证)｡治宜益气养阴,利湿祛瘀｡方以参芪地黄汤加生脉散加减｡药物组成:黄芪30g,太子参15g,生地黄15g,牡丹皮15g,山茱萸15g,淮山药30g,升麻10g,麦冬20g,五味子10g,泽兰15g,酒大黄10g,川芎15g,甘草10g｡每日1剂,水煎取汁300mL,分早､晚2次温服,共14剂｡同时予培哚普利叔丁胺片(8mg,每日1次)､昆仙胶囊(1粒,每日3次)口服｡2023年3月7日二诊,患者诉精神稍倦,下肢中度水肿,无汗出,纳一般,泡沫尿,大便软成形,每日1次｡舌淡暗,苔白微腻,脉弦｡近期自测血压波动在100~115/60~75mmHg,未诉头晕｡查24h尿蛋白定量2173mg｡治宜益气健脾,利湿祛瘀｡初诊方去麦冬､五味子､酒大黄,加茯苓20g､苍术15g､白术30g｡每日1剂,煎服法同前｡昆仙胶囊改为1粒每日2次服用,余治疗同初诊｡2023年4月11日三诊,精神疲倦,下肢轻度水肿,少许咳嗽无痰,纳可,腰酸乏力,二便调｡舌淡暗,苔薄白,脉弦｡自诉近期外感史,血压控制可｡查24h尿蛋白定量2382mg｡患者水肿减轻,胃纳改善,少许表邪留恋｡二诊方去泽兰､苍术､太子参,加防风15g､蝉蜕10g､党参30g益气扶正,疏风解表｡2023年5月30日四诊,患者精神尚可,无咳嗽咯痰,下肢无水肿,二便调｡舌淡暗,苔薄白,脉沉｡查24h尿蛋白定量476mg｡诸症缓解,效不更方,守方7剂｡停用昆仙胶囊,维持培哚普利叔丁胺片口服｡后多次复诊24h尿蛋白定量维持在1000mg以下,病情稳定｡

按:本例患者中年男性,经肾活检病理MN诊断明确｡既往起病表现为大量蛋白尿,肾功能正常,6个月基础治疗无效,经激素与免疫抑制剂治疗后缓解｡初诊仍以大量尿蛋白､水肿为主要临床表现,根据2021年KDIGO指南[2],该患者属于中危MN患者,可考虑使用激素加免疫抑制剂治疗｡与患者充分沟通病情后患者希望以中医治疗为主｡患者初诊表现为气阴两虚,玄府失养,玄府空虚,气血精微难以正常输布传化,升､降､泄､敛功能失衡,水湿及瘀浊郁积于内更加阻碍玄府开阖之能｡王教授认为此时当通补兼施,以恢复玄府功能为主｡方选参芪地黄汤加生脉散加减｡其中,黄芪及太子参为君药,益气养阴,补玄府之虚;生地黄､淮山药､山茱萸､五味子及麦冬为臣药,进一步增强健脾气､滋肾阴之效,脾肾之气充足,阴津充盈滋养玄府,气机畅达有其动力和源泉;配合牡丹皮､升麻､泽兰､酒大黄和川芎,共为佐药,肃清玄府水湿瘀浊;甘草为使药,补益及除浊并行,同时调和诸药,共同发挥恢复玄府功能的作用｡二诊时大便软成形,阴虚肠燥较前改善,下肢水肿及舌苔仍提示体内有湿邪,去麦冬､五味子､酒大黄滋阴､通便之品,加用茯苓､苍术､白术以增强益气健脾祛湿力度｡三诊患者外邪侵袭,风邪袭表,加用防风､蝉蜕､党参疏风解表,益气扶正｡昆仙胶囊是新一代雷公藤制剂,祛风除湿,补肾活血,具有抑制炎症反应､诱导细胞凋亡等作用,广泛用于治疗自身免疫性疾病[24]｡经综合治疗,患者诸症缓解,蛋白尿达到总体缓解,病情稳定｡嘱咐患者加强饮食调摄,预防感冒,关注复发风险｡

5、小结

王教授以玄府理论为指导,结合肾小球滤过屏障与玄府的特点,提出治疗MN的中医三法:开玄法､固玄法､通利法｡临床应用,多有获益,为中医药治疗MN提供了新的思路｡

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金资助项目(编号:82104779);广东省中医药局科研项目(编号:20232051); 广东省中医院张大宁学术经验传承工作室(中医二院[2018]102号);广东省中医院名中医药专家学术经验传承工作室建设项目(中医二院[2014]89号);

文章来源:张翼飞,江睿,李虎才,等.王立新教授基于玄府理论论治膜性肾病[J].河北中医,2025,47(03):371-374+381.