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肾癌与血脂相关性研究进展

2023-09-07 212 上传者：管理员

摘要：肾癌是泌尿系常见恶性肿瘤之一，影响其发生、发展的因素较为复杂。目前大量研究发现血脂代谢及血脂水平与肾癌之间存在联系。本文结合国内外研究报道，针对肾癌脂质代谢变化相关机制、血脂对肾癌发病与预后的影响以及他汀类药物在肾癌中的应用进行综述，旨在探讨血脂与肾癌之间的相关性，以期为探索肾癌发生发展机制提供帮助，并为肾癌的诊治提供更多参考。

关键词：
肾内科
肾癌
肾癌进展
血脂
高脂血症
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肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)简称肾癌，主要起源于肾小管上皮细胞，占所有肾脏恶性肿瘤的90%以上，是泌尿系常见恶性肿瘤之一[1]。全球每年估计有43.1万例新发肾癌病例及17.9万例因其死亡病例[2]。我国癌症流行病学调查研究显示：肾癌发病率在泌尿系恶性肿瘤中居第二位，每年肾癌新发和死亡病例数分别为6.68万和2.34万，且肾癌发病率还在不断升高[3]。血脂异常是导致人体各组织、器官发生疾病的重要原因[4]。满足血清总胆固醇(total cholesterol, TC)≥6.2 mmol/L、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)≥4.1 mmol/L、甘油三酯(triglyceride, TG)≥2.3 mmol/L或血浆高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)<1 mmol/L其中任意一项或以上均有被认为存在血脂异常[5]。近30年来，中国人群血脂异常患病率显著增加，目前中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%[5]。现有的许多研究已表明血脂代谢及血脂异常与肾癌的发生、发展及预后等密切相关[6,7,8,9]。遂本文就肾癌与血脂相关性研究进展进行综述，期望可为探索肾癌发生发展机制、减少肾癌发病率、增加评估肾癌预后的指标提供更多思路，从而帮助指导临床工作。

1、血脂与肾癌相关性机制研究

1.1肾癌细胞脂合成基因过表达

肾癌细胞的组织学特征表现为脂质的积累[10]。有证据支持肾癌细胞脂肪生成增多引起的脂质积累是导致肾细胞恶变的重要原因[11]。有研究报道，在肾癌细胞中，脂合成相关基因转录调控因子固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein 1,SREBP1)及脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)等是过表达的[6]。SREBP1是脂肪酸代谢的主要调节因子，其在很多癌症中过表达，并影响肿瘤发生发展[6]。YANG等[12]研究发现SREBP1在肾癌细胞中的表达明显高于正常肾细胞，其可能是通过激活核转录因子κB信号通路来促进肾癌细胞生长；LEE等[13]的研究则发现SREBP1表达过多是肾癌患者预后不良的标志，同时他们还证实了抑制SREBP1的表达可以抑制肾细胞恶变。FAS的过表达同样在许多癌症中很常见，且越来越多的证据表明，它是一种代谢致癌基因，在肿瘤的生存和生长中起着重要作用[14,15]。FAS过表达是肾癌肿瘤侵袭性和预后不良的指标，FAS抑制剂可抑制肾癌细胞的生长和侵袭性[15]。

1.2缺氧在肾癌脂质代谢中的作用

与正常细胞不同，癌细胞即使在有充足氧气的情况下，仍主要通过糖酵解方式提供能量[16]。肾癌细胞也存在这种改变，其主要原因是希佩尔-林道(von hippel-lindau, VHL)基因的丢失或失活[16,17]。VHL蛋白在正常氧环境下与缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)亚基a结合，引导其降解。而在没有功能性VHL的情况下，HIF在细胞中的水平升高，导致其靶蛋白上调，从而促进了肾癌细胞有氧糖酵解[16,17,18,19]。有研究发现HIF能作用于靶蛋白使更多的脂肪酸进入脂滴存储从而使肾癌细胞出现脂质沉积[19]。QIU等[20]研究发现肾癌细胞依赖HIF的脂质储存促进细胞内质网稳态可提高肿瘤细胞的生存及增殖能力。由此可见，缺氧相关基因及蛋白在肾癌脂质沉积导致细胞生长增殖方面发挥重要作用。

1.3氧化应激在肾癌脂质代谢中的作用

活性氧诱导的氧化应激在肿瘤的发生和进展中起着关键作用，其促进了癌细胞的存活、增殖及迁移[21]。人肾透明细胞癌细胞株和人正常肾近曲小管上皮细胞株以及肾癌及其癌旁组织中氧化应激蛋白表达存在差异，具体表现为肾癌细胞中一系列的氧化应激蛋白呈现过度表达，而这些蛋白在防止肾癌细胞的氧化损伤方面发挥着重要作用[22]。另外，可以清除氧自由基发挥抗氧化作用的过氧化物酶体的减少会影响癌细胞中芳香族脂肪酸的降解，导致脂质积累，而肾癌细胞中过氧化物酶体与正常肾小管上皮细胞相比是明显减少的，这是氧化应激在肾癌脂质代谢中发挥重要作用的一项有力证明[23]。另一方面，体内血脂水平升高又可以增加氧化应激反应，并增加氧自由基浓度，导致组织及细胞的DNA损伤，从而促进肿瘤的发生与进展[24]。

2、血脂与肾癌发病风险相关性研究

目前关于血脂与肾癌发病风险之间的研究较多，但各研究结果不尽相同。一项瑞典542 924例的大规模前瞻性队列报道了TG与肾癌发病风险之间存在强相关性[25],而另一项来自欧洲的队列研究发现TG和肾癌风险之间的联系仅存在于在男性中，对于女性来说，TG和肾癌发病风险没有关系[26]。北京大学人民医院开展的一项关于血脂异常与肾癌关系的1∶2匹配病例对照研究结果显示：HDL升高与肾癌的风险降低相关[7]。复旦大学附属肿瘤医院的一项病例对照研究探讨了中国人群中肾癌患者血脂异常发生率，结果显示：对于中国肾癌患者而言，LDL普遍存在异常升高，且随着血清LDL水平的升高，晚期肾癌的发病率也呈上升趋势，但这一结论还需在前瞻性队列中进行验证[8]。关于TC对肾癌发病风险影响的研究，目前还没有一致认可的结论。来自亚洲和欧洲的大型队列研究报道TC与肾癌发病没有关联[27,28];AHN等[29]研究证明高血清TC与肾癌发病风险降低存在相关性；ZHANG等[7]的研究同样发现血清TC升高与肾癌的风险降低有关，他们认为出现这种结果的原因可能与患有高TC血症患者服用他汀类药物有关。

目前关于肾癌发病风险与血脂之间关系的研究结果虽然并不一致，但是更多的研究还是倾向于血脂各指标水平的变化影响肾癌的发生[7,8,25,26,29]。TG、LDL升高及HDL的降低与肾癌发生发展密切相关[7,8,25,26]。而TC对于肾癌发病的影响仍待我们进一步的研究与探索。

3、血脂与肾癌预后相关性研究

国内外关于血脂参数与肾癌预后相关性的研究较少，且相关研究报道之间存在争议。HADDAD等[30]研究发现，他汀类药物的使用可以提高肾癌的无进展生存期(progression- free survival, PFS),TG升高则降低肾癌患者PFS。我国学者杜依青等[31]研究发现：血清HDL水平与肾癌的病理分期、分级有重要联系，进展性肿瘤患者与局限性肿瘤患者相比，HDL水平降低。HAO等[32]发现肾透明细胞癌患者血清高HDL水平可能预示着更好的总生存期(overall survival, OS)和肿瘤特异性生存期(cancer-specific survival, CSS)。殷俊[33]的研究则认为LDL水平是肾透明细胞癌患者OS及CSS的独立预后因素，血清LDL水平越高，OS及CSS越好，LDL可以作为检测肾透明细胞癌患者生存预后的指标。关于TC与肾癌预后相关研究相对较多，争议也最大。有些研究认为血清TC水平与肾癌患者的生存率之间存在很强的相关性，但有些研究的结论却并非如此[9,34,35]。一项关于TC与肾癌预后的Meta分析结果显示，术前血清TC水平是手术治疗肾癌患者的独立预后因素，较低的水平与更差的CSS和PFS相关[9];LEE等[34]的研究发现，在肾透明细胞癌患者中，低TC组较高TC组的OS、CSS及PFS均更差，但非透明细胞肾癌患者的生存率与TC无关。一项对786例肾癌患者进行回顾性的分析发现，TC并不是肾癌患者术后的独立预后因素[35]。

血脂的各个相关参数与肾癌预后的相关性仍存在些许争议。总体而言，血脂异常会导致肾癌更差的预后。未来需进行更多大样本、多中心的研究对血脂各指标与肾癌不同病理类型之间的关系进行探讨。

4、他汀类药物在肾癌中的应用

他汀类药物为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床上主要用于降低血清TG从而降低心血管疾病的发病风险[36]。近些年的研究发现他汀类药物可通过降低血脂水平、抑制血管生成、诱导细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用[30,36,37]。HAMILTON等[38]为探究他汀类药物治疗与局部肾癌手术后进展之间的关系，将2 608例接受手术治疗的肾癌患者分为使用他汀类药物组与非使用他汀类药物组，结果发现使用他汀类药物与使用非他汀类药物相比，术后进展风险降低33%(HR=0.67,95%CI:0.47～0.96,P=0.028),总体死亡率降低11%,但不显著(HR=0.89,95%CI:0.71～1.13,P=0.3);HADDED等[30]评估他汀类药物对肾癌患者术后生存期的影响发现，使用他汀类药物可提高患者的OS及无复发生存期，使用他汀类药物是改善患者生存率的独立预后因素。尽管目前有大量研究证实了他汀类药物在肾癌中的应用价值，但他汀类药物能否在肾癌进展过程中独立发挥作用有待考究，且我们还要进一步探讨他汀类药物辅助治疗肾癌的作用机制，为他汀类药物在肾癌患者中的应用提供可靠依据[39]。

5、总结与展望

血脂与肾癌关系密切，已有许多研究证实了血脂可能影响肾癌的发生发展，且临床常见的血脂指标化验可为评估肾癌预后增加更多可能[6,7,8,9,25,26,29,30,31,32,33,34]。通过血脂与肾癌相关性机制的研究、血脂与肾癌发病率和预后相关性研究及他汀类药物在肾癌中的应用研究，为肾癌患者治疗提供了更多思路，也为肾癌患者延长生存时间提供了帮助。期待未来可以通过更多研究为监测血脂指标从而预防肾癌发生及通过观察血脂水平从而了解患者预后提供更有力的理论支持。

参考文献:

[1] 诸骏仁,高润霆,赵水平,等.中国成人血脂异常防治指南(20165年修订版)J.中华健康管理学杂志,2017,111.7-28.

[2] 刘坤,滕立臣.肾癌发生发展及转移中脂肪代谢的最新研究进展J现代肿瘤医学,2020,28(23)4176-4180.

基金资助:山西省新兴产业领军人才项目(编号:晋人社厅函[2020]587号);

文章来源:崔帆,双卫兵.肾癌与血脂相关性研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(19):3707-3710.