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益肾化瘀汤联合替米沙坦治疗进展性IgA肾病临床研究

2024-05-20 66 上传者：管理员

摘要：目的观察益肾化瘀汤对进展性IgA肾病(气阴两虚兼血瘀证)的临床疗效，为益肾化瘀汤治疗IgA肾病提供临床依据。方法选取符合标准的IgA肾病患者39例，随机分为对照组21例和治疗组18例，对照组口服替米沙坦，治疗组采用替米沙坦联合益肾化瘀汤，每日2次，两组各治疗24 w,通过比较中医临床症状综合评分、中医证候疗效、24 h尿蛋白定量值、血清CRE、eGFR和ALB水平，评估进展性IgA肾病(气阴两虚兼血瘀证)的治疗效果。结果所有指标之前前对比均无统计学差异，具备可比性(P>0.05);治疗后：(1)中医临床症状综合评分：4 w、12 w、24 w时，两组中医临床症状评分均降低，治疗组显著低于对照组(P<0.05)。(2)中医证候疗效：对照组和治疗组的有效率分别为38.10%、4.44%,差异具有统计学意义(P<0.05)。(3)24 h尿蛋白定量值：4 w、12 w、24 w时对比治疗前显著下降，且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。(4)血清CRE、eGFR水平：12 w、24 w时，治疗组血清CRE水平显著低于对照组(P<0.05),治疗组血清eGFR水平显著高于对照组(P<0.05)。(5)血清ALB水平：治疗4 w、12 w、24 w时，两组的血清ALB水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论益肾化瘀汤联合替米沙坦治疗进展性IgA肾病(气阴两虚兼血瘀证)可改善症状，临床疗效较确切。

关键词：
气阴两虚兼血瘀型
益肾化瘀汤
肾脏疾病
进展性IgA肾病
随机对照
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IgA肾病作为一种常见的慢性肾脏疾病，其特点是肾小球内IgA抗体的异常沉积，导致肾脏功能逐渐受损[1,2]。这种疾病的病程进展缓慢，但随着时间的推移，可能会发展为肾功能衰竭[3,4],给患者的健康和生活质量带来严重威胁。

在治疗IgA肾病的过程中，传统的药物治疗方法虽然能够缓解症状，但对于疾病的长期控制和肾功能的保护仍存在局限[5,6,7]。因此，寻找更为有效的治疗方法，对于改善患者的预后具有重要意义。

益肾化瘀汤具有改善肾脏微循环和减轻病理损伤的作用，而替米沙坦作为一种现代药物，能够有效控制高血压，减缓肾脏病变的进展。通过联合应用这两种治疗方法，本研究旨在探索更为有效的治疗策略，以期为IgA肾病患者带来更好的治疗效果和生活质量。

1、资料与方法

1.1诊断标准

西医诊断：参照王海燕主编的《肾脏学》第四版IgAN病理诊断标准为：其特征是肾活检免疫病理显示在肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜细胞和基质增生为基本组织学改变。慢性肾脏病、肾活检病理诊断为原发性IgAN患者[9,10,11,12]。

中医诊断：参照《IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》中气阴两虚兼血瘀证型的相关内容。临床表现多为水肿、血尿、泡沫尿，腰痛等症状，多兼有乏力、腰部酸困不适、耳鸣、舌质红或淡，或舌下络脉瘀滞，脉弱、细或沉[13,14,15]。

1.2纳入标准

①3年内经肾活检病理诊断为原发性IgAN、Lee氏分级Ⅱ-Ⅳ级。②年龄8～65周岁，性别不限。③1血压正常或高血压患者控制血压≤140/90 mmHg。④尿蛋白定量≥0.5 g·24 h-1,<3.5 g·24 h-1。⑤血肌酐<265.2μmol·L-1(3 mg·dL-1)。⑥中医症状符合水肿、血尿、泡沫尿，腰痛等，兼有乏力、腰部酸困不适、耳鸣、舌质红或淡，或舌下络脉瘀滞，脉弱、细或沉。⑦签署知情同意书。

1.3排除标准

①对替米沙坦或中药成分过敏的患者；②严重低血压、高血糖、糖尿病、免疫系统发疾患，或合并多种慢性疾病需要长期服药者；③合并肿瘤、严重感染或其他严重疾病的患者；④处于妊娠期、哺乳期或计划妊娠的患者；⑤3个月内曾使用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂(包括雷公藤)的患者。⑥精神异常、依从性很差的患者。

1.4剔除标准

4 w内洗脱期内有下列情况之一的，退出试验，对其不进行随访和进一步评价。①血肌酐>基线值150%(1周内2次检查血肌酐均﹥基线值150%)。②血钾>5.5 mmol·L-1(3天内2次检查血钾>5.5 mmol·L-1)。③病人不愿意继续参加试验。

1.5治疗方法

本研究使用临床病例收集的形式和随机对照临床研究方法，并通过医院伦理委员会批准(BA2023004),为排除前期治疗带来的差异，对所有患者进行4 w的洗脱期。洗脱方法：所有患者按照按照IgAN的标准化治疗，并加用替米沙坦40 mg口服，每天一次，暂不采用中药治疗。洗脱期满后，其中1例因为放弃治疗被剔除，3例患者未能完成洗脱周期的治疗；对符合标准的39例患者随机分为治疗组18例，对照组21例。洗脱期满后进入治疗期，治疗期24 w,治疗周期重新计算。在不同时间点(0 w、4 w、12 w、24 w)观察中医临床症状综合评分、中医证候疗效、24 h尿蛋白定量值、血清CRE、eGFR水平、血清ALB水平和安全性指标。并同时收集门诊编号、住院编号、姓名、性别、年龄。对照组(21例)口服替米沙坦(生产厂家：苏州东瑞制药有限公司，国药准字号：HJ20171271)40 mg·d-1,每天一次。治疗组(18例)以益气养阴化瘀为原则，口服替米沙坦40 mg·d-1联合益肾化瘀汤，益肾化瘀汤处方：黄芪30 g,山药15 g,山萸肉15 g,金樱子20 g,仙灵脾15 g,丹皮15 g,泽泻15 g,姜黄15 g,僵蚕15 g,赤芍15 g,茯苓15 g,丹参15 g,院内制剂中心统一煎制，每剂煎两次，药液混匀，分装两袋，每袋250 mL。每次一袋，早晚各服一次。

1.6统计学方法

使用IBM SPSS statistics 26统计分析软件，计量资料以均数±标准差

表示，组间比较用两独立样本t检验或两样本秩和检验、组内比较用配对样本t检验或配对样本秩和检验。计数资料比较用卡方检验。等级资料比较用秩和检验。以P<0.05为差异有统计意义。

2、结果

2.1病例完成情况

本研究病例洗脱后剔除1例，脱落3例；符合入选标准的病例共39例，随机分为治疗组18例，对照组21例；结局指标的评估中治疗前两组的差异均无统计学意义，不单独列出讨论。

2.2中医临床症状及体征评分比较

治疗后，两组临床症状均明显改善。且治疗组在第4 w、12 w、24 w时临床症状综合评分显着低于对照组同时期对照组(P<0.05)。见表1。

表1中医临床症状及体征评分比较

2.3中医证候疗效评价

治疗组在改善中医症状方面较对照组有明显优势，且随着时间的延长，其在改善症状方面作用疗效愈好。对照组、治疗组有效率分别是38.10%、94.44%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明益肾化瘀汤联合ARB类药物(替米沙坦)治疗进展性IgA肾病气阴两虚兼血瘀型可改善症状，临床疗效较确切。见表2。

2.4 24 h尿蛋白定量值

治疗后两组患者的24UTP水平均呈现进行性下降趋势，但治疗组患者在4 w、12 w、24 w的24UTP显著低于对照组(P均<0.05),表明益肾化瘀汤联合ARB类药物(替米沙坦)可以有效降低尿蛋白水平的作用，且治疗效果与服用时间呈正相关。见表3。

表2中医证候疗效评价[n(%)]

表3 24UTP水平

2.5血清CRE、eGFR水平

治疗前，两组的血清CRE、eGFR水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后12 w、24 w,治疗组血清CRE水平显著低于对照组(P<0.05),治疗组血清eGFR水平显著高于对照组(P<0.05)。结果显示治疗组在降低CRE、改善eGFR方面有明显的效果。见表4。

表4血清CRE、eGFR水平(采用简化的MDRD公式计算)

2.6血清ALB的水平

大多数临床研究中血清白蛋白显著升高的时间中位数为8 w;与本次研究时间偏短有关或与IgA肾病自身特点即大量蛋白尿，不出现肾综表现有关[15]。治疗4 w、12 w、24 w时，两组的血清ALB水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5血清ALB比较

2.7安全性分析

两组患者24 w临床观察前后白细胞、肝功能、血常规及尿常规、胸片检查无明显差异。两组患者治疗期间无不良反应发生。两组患者24 w临床观察前后白细胞、肝功能、血常规及尿常规、胸片检查无明显差异。

3、讨论

依据IgAN的临床表现，可归属于中医学的“水肿”“血尿”“尿浊”等疾病范畴，IgA肾病的病位在肾，中医理论中肾气主封藏固摄，且肾气为一身之元气，具备气化蒸腾的作用，肾气不足，固摄失司，精微物质外泄，临床表现为蛋白尿、血尿；肾气蒸化不足，水液积聚则患者出现水肿。气虚导致血液运行缓慢，加之阴虚内热进一步煎熬津液，血液粘稠，加重血瘀。除此之外，肾阴亏虚是IgAN的一个重要病理基础。肾阴不足，阴虚则生内热，热邪灼伤肾络，可导致血尿等症状出现，肾阴亏虚也会影响肾的固摄功能，导致蛋白尿等表现加重。另外，肾气亏虚，气化失司，水湿之邪停聚；肝脾疏泄不利，津液停聚，可导致痰瘀发生，浊毒内蕴，临床表现为血肌酐升高。在治疗IgAN时，中医通常会根据患者的具体病情，综合运用益气养阴、健脾益肾、活血化瘀等方法，以调节患者的阴阳平衡，改善肾脏功能，恢复精微物质代谢，使痰湿浊邪得以清除，脉络畅通，气血津液归于正化，血瘀症状减轻，从而达到治疗疾病的目[14,15]。

IgAN的现代医学病理机制相当复杂，其中IgA免疫复合物清除障碍、肾脏系膜细胞参与炎症反应，导致大量复合物沉淀于肾脏内，最终引发疾病是主要的原因。但近年来，科学界还提出了IgA肾病发病的“四重打击”学说，核心致病途径包括抗原递呈和表达(MHC区域)、黏膜免疫和天然免疫以及补体系统[16]。由于机制的复杂性和临床表现的多样性，IgAN目前尚缺乏疗效确切的统一治疗方案，而研究显示中医对气阴两虚兼血瘀性IgAN效果明显，针对病程中不同阶段的特点辨证治疗，通过益气健脾兼以活血化瘀法治疗，能够调整机体的免疫机能，改善患者的临床症状，较好地缓解症状[17]。

本研究结果表明本方剂联合ARB可以有效控制临床症状，提升治疗总效果。而治疗组较对照组在控制蛋白尿方面更具有优势，通过治疗组干预，降低蛋白尿疗效显著。另外，治疗组在降低CRE、改善eGFR等方面有明显的效果及优势，且随着时间延长，治疗效果亦可有相应的提升。治疗前后血清ALB变化不明显，与本次研究时间偏短及IgAN低蛋白血症不典型有关。

本病患者临床表现多为血尿、蛋白尿、乏力腰部酸困不适，舌下络脉瘀滞等，多属于气阴两虚兼血瘀之征象[18,19,20,21],以益气健脾兼以活血化瘀法切中病机[22,23,24]。本方中黄芪、山药为君药，黄芪补气健脾，且有利水消肿、消除尿浊之效[25],可以治疗脾失健运之气虚、水液代谢异常等症状。山药补肺脾肾，益气亦可固涩精微，对于减少精微物质外泄具有一定作用[26]。姜黄、丹参、赤芍、山茱萸为臣药，丹参、赤芍合用活血祛瘀滋阴养血，通经化瘀，姜黄亦有破血行气，通络之效；山茱萸补益脾肾，收涩固脱，与前药合用有的放矢，活血不忘收涩，防止活血太过而致血溢脉外，减少精微物质外泄；金樱子、仙灵脾均为佐药，均能益肾固涩精微[27],仙灵脾补肾阳，对于肾阴亏虚封藏失司导致精微物质下泄作用明确[28,29,30]。僵蚕为使药，起到增强君药疗效同时也对主要兼证络脉瘀阻亦有作用[31]。

益肾化瘀汤联合替米沙坦治疗进展性IgAN(气阴两虚兼血瘀证)疗效可靠且安全性好，而且服用方便，是便于临床推广应用的1gAN新的中西医结合诊疗方案。然而本次临床观察样本量少、病源集中于某一省份、有地域上差距。在以后的研究探索中应扩大样本容量，进行大样本、多中心的临床随机对照研究。另外观察时间较短，无法获知后期的治疗情况及远期的治疗效果，在以后的研究者中观察时间应延长。研究结果显示血清白蛋白水平组间无显著差异，而临床中观察一般血清白蛋白显著升高时间中位数为8 w,或与IgAN大量蛋白尿，不出现肾综表现有关[15]。

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