胃癌(gastriccancer,GC)是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤,多为腺癌｡胃癌的发展并非“跳跃式”,而是经过一系列“渐进式”过程导致的,在多种因素共同作用下,其发展过程为慢性炎症→慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生(intestinalmetaplasia,IM)→异型增生→癌变[1-2]｡胃癌前病变(precancerouslesionsofgastriccancer,PLGC)是指一类容易发生癌变的胃黏膜病理组织学变化,是从良性上皮组织转变成癌的交界性病理变化,即胃黏膜上皮IM和异型增生｡根据细胞分型,胃黏膜上皮的异型增生可分为轻度､中度､重度增生;IM是指胃黏膜上皮细胞被肠上皮细胞代替,按化生上皮功能可分为完全性和不完全性化生,根据黏液组化染色可为小肠型IM(完全性)和大肠型IM(不完全性)｡目前认为大肠型IM(不完全性)与PLGC及GC密切相关[3-4]｡《素问》提出“消患于未兆”“济羸劣以获安”,其“未兆”属于欲病状态,“羸劣”指机体有虚损但不属于疾病范畴,相当于现代医学中的“亚健康”｡此时若合理调理则可康复,若继续发展则生疾病｡因此“欲病救萌”是治未病的最佳时期｡故对PLGC早期干预至关重要｡半夏泻心汤组方精妙,疗效显著,是治疗脾胃病的总方,被誉为脾胃病第一方｡深入研究半夏泻心汤治疗PLGC的应用,对于探索基于“欲病救萌”理念的PLGC防治策略具有重要的现实意义｡

1、“治未病”理论与GC的防治

目前GC的早期检出率相对较低｡基于中医学“治未病”理论,GC的发生､发展进程分为3个阶段,即欲病救萌､防微杜渐(PLGC),既病早治､防其传变(早期GC),瘥后调摄､防其复发(胃癌恢复期)｡

1.1欲病救萌,防微杜渐欲病救萌,是当人体出现一些健康失衡的迹象､征兆时,要及时调理､治疗,防止其发展为疾病,这种“欲病未病”的状态也可称为“前病未病态”｡《素问·八正神明论》中“早遏其路”指的就是有先兆或处于萌芽状态,这也对应了PLGC这一阶段,这一阶段也是治疗疾病的最佳阶段｡防微杜渐的具体措施主要为消除病因及适当干预｡

1.2既病早治,防其传变既病防变,是指在疾病发生后,早期诊断,早期治疗,见微知著,以防止疾病进一步发展,即早期GC这一阶段｡《素问·阴阳应象大论》也提到“故邪风之至,疾如风雨,故善治者治皮毛,其次治肌肤,其次治筋脉,其次治六腑,其次治五脏｡治五脏者,半死半生也”｡

1.3瘥后调摄,防其复发疾病初愈,气血未壮,正气尚虚,邪气留恋,应采取措施促进康复,对于GC患者此时应扶正祛邪｡中医学认为,肿瘤属于“癥瘕积聚”范畴,《灵枢·百病始生》认为“稽留不去,息而成积”｡肿瘤复发转移的根源还是正气亏虚,余毒未尽,伏邪留注脏腑经络｡GC患者的调摄除了遵嘱服药,保证营养均衡,戒烟戒酒,定期复查外,还需避风寒,慎起居,调情志等｡

2、半夏泻心汤用药理论

张仲景《伤寒论》第149条提到“伤寒五六日,呕而发热者,柴胡汤证具,而以他药下之,柴胡证仍在者,复与柴胡汤｡此虽已下之,不为逆,必蒸蒸而振,却发热汗出而解｡若心下满而硬痛者,此为结胸也,大陷胸汤主之｡但满而不痛者,此为痞,柴胡不中与之,宜半夏泻心汤”｡条文中指出患者原有郁热,误下之后上焦郁热未清,继续给与柴胡汤;下焦则因误下而转寒,需温下焦而散寒,给与大陷胸汤;中焦脾胃素弱,误下更伤胃气,所以胃气伤出现痞满,应健胃安中,给与半夏泻心汤｡半夏泻心汤由半夏12g､干姜9g､黄芩9g､黄连3g､人参9g､炙甘草9g､大枣12枚组成｡根据其“辛开苦降､寒热并用､补泻兼施”的特点,可将本方拆分为三组配伍单元,即辛开组(半夏､干姜)､苦降组(黄芩､黄连)及补益组(炙甘草､人参､大枣)｡辛开组中半夏性温味苦,归脾､胃､肺经,辛燥为君,降逆止呕,干姜性热味辛,归脾､胃､心､肺经,其热可温五脏,温下焦之寒,消痞运脾;苦降组中黄芩､黄连性寒味苦,同为清热药,两者功效相似,常相须为用,擅清上焦､中焦湿热,泻火解毒,功专力强,效果显著｡以上四味同用,可平调寒热,辛开苦降｡补益组中人参性温,味甘､微苦､微温,归脾､肺经,大枣性温味甘,归脾､胃经,二者甘温益气,为佐药;甘草调和诸药,为使药,行和解中焦之功｡方中诸药合用,寒热互用以调和阴阳,辛苦并进以调和升降,补泻兼施以兼顾虚实｡

3、PLGC的中医学认识

3.1中医学病名中医学中并无PLGC这一病名的记载,根据其胃脘疼痛､胀满不适､食欲减退､反酸等临床症状,可将其归属于“胃脘痛”“胃痞”“吞酸”等范畴｡

3.2病因病机探析中医学理论认为,胃为“水谷之海”,负责饮食的受纳与腐熟｡胃与脾共同主宰消化系统,胃气的升降､脾胃的运化功能是人体健康的基础｡若饮食不节､情志失调､劳倦过度,易导致脾胃失调,出现各种胃脘不适｡《内经》指出“胃者,水谷之海,六腑之大源也”｡《金匮要略》亦云:“脾胃虚则百病生｡”PLGC的发生与多种因素相关,如脾胃虚弱､情志失和､饮食不节､药物不良反应及感受外邪(幽门螺杆菌感染等)｡这些因素会对脾胃造成损害,使脾胃纳化功能异常,升降失调,进而产生气滞､痰湿､郁热､血瘀等病理因素｡

PLGC主要病位在胃,与肝､脾关系密切,同时与肺､肾､大小肠也存在一定关系,其病机可分为本虚与标实两方面｡本虚主要为脾气(阳)虚弱以及胃阴不足;标实则以气滞､湿热和血瘀为主｡脾虚气滞是PLGC的基本病机,而血瘀在胃黏膜萎缩的发生发展乃至恶变进程中发挥着重要作用｡在临床上常常呈现出本虚标实､虚实夹杂的证候｡病变初期多以实证为主,病久则多为虚证或虚实夹杂之证;早期多在气分,病久则兼血分｡慢性萎缩性胃炎多表现为脾胃虚弱､气滞血瘀证;慢性胃炎伴胆汁反流常见肝胃不和证;伴有幽门螺旋杆菌感染多呈脾胃湿热证;伴有IM､异型增生等癌前病变者多为气阴两虚､气滞血瘀证､湿热内阻证｡

脾､胃位于中焦,二者互为表里,相辅相成｡在生理上,胃喜润恶燥,胃气降为顺;脾喜燥恶湿,脾气上升为健｡“脾升胃降”为气机升降的中心,一升一降,维持着人体正常的气机运行,因此被认为是人体气机升降的枢纽｡而当“枢纽”异常时,则会出现胃气不降反升､脾气不升反降的局面,气机逆乱,则中焦痞塞不通,从而出现《伤寒论》中所说的“但满而不痛者,此为痞”的病证,半夏泻心汤主之｡脾胃为后天气血化生之源,李东垣认为“夫脾者,阴土也,至阴之气,主静而不动;胃者,阳土也,主动而不息”｡脾､胃五行皆属土,但胃腑为阳土,脾脏为阴土,从病理上来讲,胃易燥热(胃火亢盛),而脾易生寒(脾阳气虚)｡“火性炎上”,则胃气不降;脾阳虚则升清无力,形成上热下寒的局面,可用半夏泻心汤平调寒热,消痞散结｡李东垣在临证中强调“人以胃气为本”,脾胃为气机升降之枢纽,化生水谷精微之根本,因此认为“胃气伤则百病生”“内伤脾胃,百病由生”｡

4、半夏泻心汤在PLGC中的体现

“防微杜渐,忧在未萌”指当病邪侵入机体,引起某些隐匿性的病理改变且尚未发作,没有明显的临床症状,即“潜伏期”｡针对这种情况,《素问·八正神明论》提出“上工治其萌芽,必先见三部九侯之气”,即在疾病初起,三部九候之气调和而未败坏之时就进行干预治疗｡现代研究表明,半夏泻心汤具有消炎抑菌､双向调节胃肠道蠕动的作用,能促进胃肠道局部溃疡愈合,调节有关蛋白､激素分泌,进一步提高人体免疫力[5-6],且方中各单味药也能不同程度地干预PLGC进程,充分体现了“欲病救萌,防微杜渐”｡

4.1抗幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌属中医学“外感邪毒”范畴,是一种生长在胃黏膜上的革兰阴性螺杆菌,易引起胃炎和消化性溃疡,诱发癌症｡幽门螺杆菌诱发GC的机制复杂,受基因､生活､饮食､毒力因子等的影响｡在幽门螺杆菌感染的过程中,细菌刺激白细胞介素1β(IL-1β)表达,抑制胃酸分泌,导致慢性进行性胃黏膜损伤[7-8],黏膜损伤则为PLGC的发生提供了基础,而半夏泻心汤具有抗幽门螺杆菌感染的作用,体现了“欲病救萌”｡有研究使用半夏泻心汤联合四联疗法治疗幽门螺杆菌阳性的PLGC患者,结果显示,半夏泻心汤对幽门螺杆菌有较强的抑制作用,可降低幽门螺杆菌二次感染率,降低GC的发生几率[9]｡方中黄连对幽门螺杆菌有较强的抑制作用[10],其含有5种生物碱[黄连碱､黄连素(小檗碱)､巴马汀､表小檗碱､药根碱],均可显著抑制幽门螺杆菌活性,且幽门螺杆菌脲酶(helicobacterpyloriurease,HPU)很可能为表小檗碱､黄连碱抗菌的关键作用靶点[11-12]｡田华等[13]研究发现,黄连素(小檗碱)可通过降低促炎细胞因子IL-1β､肿瘤坏死因子α(TNF-α)､IL-6水平,提高抗炎细胞因子IL-10的释放,恢复促炎因子与抗炎因子之间的平衡,抑制幽门螺杆菌引起的炎症反应对胃黏膜的损伤,保护胃黏膜｡半夏泻心汤中的4味中药对幽门螺杆菌耐药菌株的体外抑菌作用由强到弱依次为黄芩>黄连>甘草>人参[14]｡抗幽门螺杆菌感染可有效改善胃黏膜炎症,逆转胃黏膜萎缩,抑制PLGC的源头[10],即是“欲病救萌,防微杜渐”的体现｡

4.2保护胃黏膜屏障半夏泻心汤主要通过调节胃上皮细胞生长增殖､增加胃黏膜厚度､调控相关通路及相关激素来修复和保护胃黏膜屏障,预防PLGC的发生｡研究表明,半夏泻心汤能改善胃黏膜形态,增加胃腺数量和胃黏膜厚度,抑制慢性萎缩性胃炎Notch信号通路传导[9,15]｡陈永灿等[16]研究发现,半夏泻心汤可以促进慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜组织修复,可能与下调Notch通路下游靶基因的表达有关｡此外,王菁等[17]研究显示,半夏泻心汤对慢性萎缩性胃炎患者胃黏膜的保护作用可能与上调前列腺素Ⅰ(PGⅠ)和胃泌素(GS)､下调表皮生长因子(EGF)的表达有关｡半夏泻心汤对胃黏膜屏障的保护作用可能与“黄芩-黄连”药对配伍有关,“黄芩-黄连”药对能调节胃肠道菌群数量及多样性,调控肠道内脂多糖的“渗漏”,抑制炎症反应和氧化应激反应,调节糖脂类代谢,进一步修复黏膜[18];此外该药对还能促进胃癌前疾病幽门螺旋杆菌相关性消化性溃疡创面的修复,降低黏膜损伤程度[19-20]｡临床及药理学研究表明,甘草水提取物能增加胃黏膜氨基己糖含量,促进内源性前列腺素合成与释放,减少胃酸对胃黏膜刺激,保护胃黏膜不受损伤[21-22]｡

4.3免疫调节调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)是具有免疫抑制作用的一类T细胞,能抑制胃黏膜中CD4+T细胞的功能,促进GC进展[23]｡巨噬细胞极化主要包括M1､M2两种表型,即经典激活或炎症(M1)和交替激活或抗炎(M2)巨噬细胞｡沈家松[24]研究显示,半夏泻心汤能通过调节细胞免疫来减轻炎症,达到修复胃黏膜､治疗慢性胃炎的目的｡研究认为,半夏泻心汤治疗糖尿病胃轻瘫模型大鼠的机制可能与调控免疫因子分泌型IgA(sIgA)､CD8､CD4的含量有关[25]｡杨贵珍等[26]研究发现,半夏泻心汤可调节胃炎模型巨噬细胞活性,从而抑制巨噬细胞分泌的IL-8､TNF-α｡许爱丽等[27]应用整合药理学方法证实,白细胞介素家族是治疗癌前疾病慢性萎缩性胃炎的关键靶标,并认为半夏泻心汤治疗并逆转PLGC的机制可能与调节白细胞介素､环氧化酶-2等生物学途径有关｡

4.4提高抑癌基因活性,平衡细胞增殖-凋亡抑癌基因能抑制癌细胞增殖,促进细胞分化,以及抑制细胞迁移,与原癌基因相互制约,维持信号通路的相对稳定｡细胞增殖-凋亡之间的平衡被打破,与肿瘤的发生､发展相关系[28]｡赵行宇等[29]研究发现,干姜提取物6-姜烯酚能够抑制胃癌BGC-823细胞侵袭及迁移,并且与药物浓度呈正相关｡李慧臻等[30]研究显示,半夏泻心汤能抑制PLGC模型大鼠胃黏膜组织中核因子κB/信号转导及转录激活因子3(NF-κB/STAT3)信号通路,促进抑癌基因(p21)表达,进而阻断或逆转PLGC｡Feng等[31]在细胞实验中发现,半夏泻心汤对细胞程序性死亡配体1(PD-L1)､低氧诱导因子1(HIF-1)､表皮生长因子受体(EGFR)､Toll样受体4(TLR4)的表达有抑制作用,进而抑制GC细胞增殖并促进凋亡｡Sun等[32]研究显示,半夏泻心汤可抑制胃癌细胞活性､克隆､侵袭转移,促进氧化应激反应,诱导细胞凋亡｡甘草中的有效成分甘草苷能够抑制炎症因子如TNF-α､IL-1β和IL-6的表达,从而减轻胃黏膜的炎症反应[33];山奈酚能通过促进p53蛋白表达促进胃癌细胞凋亡[34]｡

4.5改善免疫微环境免疫调节因子是免疫系统的重要组成部分｡魏晶晶等[35]研究发现,半夏泻心汤对胃癌黏膜中多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSCs)的迁移､侵袭能力具有抑制作用｡研究显示,黄连､甘草有效成分槲皮素的抗肿瘤活性除了调节增殖-凋亡外,还能诱导肿瘤细胞自噬､抑制新生血管生成､调节肿瘤微环境等[36]｡黄芩的有效成分汉黄芩苷能够诱导胃癌细胞发生内质网应激(ERS),提高诱导葡糖调节蛋白94(GRP94)等内质网分子伴侣表达,亦能诱导内源性细胞凋亡[37];黄芩素通过降低诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达水平来抑制亚硝基化蛋白(SNO)介导的Ezrin张力,抑制癌细胞的侵袭和转移[38]｡

4.6调节胃内微生物群研究表明,胃内微生物群在GC及PLGC的发生､发展中发挥着作用,尤其是肠道微生物群[39-41]｡胃内微生物群中优势菌群分别是变形菌门､厚壁菌门､拟杆菌门､梭杆菌门和放线菌门｡戴丽蓉等[42]研究显示,半夏泻心汤及其拆方可改善菌群紊乱幼鼠肠黏膜低免疫应答状态,其中辛开组及甘补组效果更加明显,“辛开组”可有效降低致病菌群丰度,在调节菌群平衡方面更具优势｡Shi等[43]研究表明,槲皮素能调节抗生素诱导的肠道菌群失调大鼠的肠道菌群,增加肠道绒毛长度及肠黏膜增厚｡

5、小结

随着中医药的发展,人们越发重视癌前疾病的防治｡研究表明,半夏泻心汤中能够逆转PLGC､抗肿瘤的有效成分有:半夏(β-谷甾醇､黄芩素等)､干姜(6-姜烯酚)､黄连(小檗碱等)､黄芩(黄芩苷等)､人参(人参皂苷Rg3等)､大枣(芦丁)､甘草(甘草酸等)｡“辛开组”的半夏含生物碱等,干姜含6-姜烯酚,能抑制胃蛋白酶活性､修复胃黏膜;“苦降组”的黄连和黄芩萃取物含小檗碱等成分,可调控NF-κB信号通路介导的炎症反应;“补益组”的人参含人参皂苷Rg3,有抗肿瘤等作用;甘草含甘草苷等,能抗炎､抗肿瘤｡多项研究表明,人参可降低多种癌症风险[44-45]｡

本文以“欲病救萌”为切入点,综述了《伤寒论》经典方剂半夏泻心汤治疗PLGC有效且安全,为PLGC的预防提供了科学依据和研究思路,彰显了中医药治疗癌前疾病的优势｡不过,研究仍有不足:一是因笔者搜集到的对胃肠内微环境的研究较少,缺乏中医基础理论和循证医学支撑;二是需结合现代医学技术与中医药理论,深入探究半夏泻心汤对胃肠内微环境各屏障的作用及机制;三是对半夏泻心汤中各味中药成分对PLGC的作用机制研究不足｡以上不足有待进步一步完善｡

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基金资助:国家自然科学基金资助项目(编号:81573889);国家自然科学基金资助项目(编号:82274442); 天津市卫生健康委员会中医药重点领域科研课题(编号:2020007);

文章来源:冷孟桐,王剑,杨明月,等.基于“欲病救萌”研究半夏泻心汤治疗胃癌前病变的应用[J].河北中医,2025,47(03):511-515.