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谷胱甘肽S-转移酶P1与奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗的关系

2023-11-14 93 上传者：管理员

摘要：目的:探讨谷胱甘肽S-转移酶P1(glutathione S-transferase P1,GSTP1)rs1695基因多态性与晚期胃癌奥沙利铂联合卡培他滨方案(XELOX方案)化疗疗效的相关性。方法:回顾性选择102例晚期胃癌患者，均接受XELOX方案化疗，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight, MALDI-TOF)的方法明确GSTP1 rs1695基因分型，分析患者临床病理特征(包括年龄、性别、肿瘤分化程度、部位、ECOG-PS评分、TNM分期)及GSTP1 rs1695基因分型对患者化疗客观有效率(objective response rate, ORR)及疾病进展时间(progression-free survival, PFS)的影响。结果:102例患者中，GSTP1 rs1695 AA基因型、AG基因型、GG基因型所占例数分别为73例(71.6%)、27例(26.5%)、2例(2.0%),携带变异基因型GG/AG化疗ORR高于野生基因型AA(69.0%vs 43.8%,P=0.022),且携带变异基因型GG/AG患者PFS比野生基因型AA更长[6.1个月(95%CI:5.2～7.0) vs 5.1个月(95%CI:4.6～5.6),P=0.028]。患者临床病理特征均与化疗疗效无关，但肿瘤分化程度及TNM分期与PFS有关(P均<0.05)。Cox回归显示，肿瘤分化程度、TNM分期及GSTP1 rs1695是影响PFS的独立因素。结论:GSTP1 rs1695基因型与晚期胃癌患者XELOX方案化疗疗效密切相关，测定GSTP1 rs1695基因型可以为晚期胃癌的个体化治疗提供参考。

关键词：
单核苷酸多态性
晚期胃癌
胃癌
药物治疗
谷胱甘肽S-转移酶P1
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胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，高居全球恶性肿瘤发病率和死亡率的第五位和第四位[1]。化学治疗是晚期胃癌最有效的治疗手段之一，与最佳支持治疗相比，化疗可缓解患者临床症状、提高生活质量、延长生存期[2]。奥沙利铂联合卡培他滨是治疗晚期胃癌有效的化疗方案之一，然而不同患者化疗敏感性不同，这可能与患者药物代谢酶的基因多态性有关[3]。药物代谢酶基因多态性可通过影响药物代谢途径的关键酶的表达来影响化疗药物疗效及不良反应[4]。本研究探讨了谷胱甘肽S-转移酶P1(glutathione S-transferase P1,GSTP1)rs1695基因分型与晚期胃癌患者奥沙利铂联合卡培他滨方案(XELOX方案)化疗疗效的关系。

1、资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，选择2017年01月至2021年12月在我院肿瘤科治疗的晚期胃癌患者102例，男53例，女49例，中位年龄59岁(范围21～78岁);所有患者均由病理组织学等检查诊断为晚期胃癌，具有至少一个可测量病灶，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分≤2,预计生存期≥3个月，所有患者心电图、血常规、肝肾功能均在正常范围内，无重要器官功能严重受损情况，HER-2阴性。既往未接受过铂类、氟尿嘧啶类药物化疗，未行手术、放疗、靶向治疗。所有患者均签署知情同意书。

1.2 化疗方案及疗效评价

所有患者均接受一线奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗(XELOX方案，奥沙利铂130 mg/m2,静点，d1;卡培他滨1 000 mg/m2,口服，d1-14,每3周重复)。2～3个周期进行化疗疗效评价。所有患者至少化疗2周期。化疗疗效根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)进行评价，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展；客观有效率(objective response rate, ORR)=CR+PR。

1.3 GSTP1基因型分析

所有患者均在化疗前采集空腹外周静脉血2 mL,应用全血基因组DNA快速提取试剂盒(天根生化科技北京有限公司)提取DNA,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱得到患者GSTP1 rs1695 基因型。通过聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)扩增DNA,上游引物5'-ACGTTGGATGATGGTGAATGACGGCGTGGA-3',下游引物 5'-ACGTTGGATGTGGTGCAGATGCTCA-3',延伸引物5'-ACCTCCGCTGCAAATAC-3',反应体系共10 μL:Tap多聚酶1 U,DNA 模板2 μL,上下游引物浓度0.1 μmol/L,各dNTP 浓度0.5 μmol/L,MgCl2浓度2 mmol/L。反应条件：95 ℃ 15 s; 94 ℃ 20 s, 56 ℃ 30 s, 72 ℃ 1 min, 共40个循环；72 ℃ 3 min。之后对PCR产物进行纯化。延伸反应体系共9 μL:PCR纯化产物7 μL,延伸混合物2 μL。延伸反应条件：94 ℃ 30 s; 94 ℃ 5 s, 52 ℃ 5 s, 80 ℃ 5 s, 共40个循环；72 ℃ 3 min。GSTP1基因型结果通过TYPER 4.0软件分析。

1.4 统计学分析

应用SPSS 26.0统计软件进行统计分析。通过χ2检验分析GSTP1 rs1695基因型、患者临床病理特征与晚期胃癌患者化疗疗效的关系，Kaplan-Meier法进行生存分析，对数秩检验分析患者临床病理特征及GSTP1 rs1695基因型与疾病进展时间(progression-free survival, PFS)的关系。影响PFS的多因素分析采用Cox回归分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 患者临床病理特征与化疗疗效的关系

102例晚期胃癌患者共接受603个周期XELOX方案化疗，其中完全缓解 2例(2.0%),部分缓解50例(49.0%),稳定28例(27.5%), 疾病进展22例(21.6%), 总有效率51.0%(52/102)。通过χ2检验分析患者临床病理特征与化疗疗效的关系，发现患者性别、年龄、肿瘤分化程度、部位、TNM 分期、ECOG评分均与化疗疗效无关(P>0.05,表1)。

2.2 患者临床病理特征与PFS的关系

102例晚期胃癌患者中位随访时间为6.1个月(范围2.1～25.6个月),患者的中位PFS为5.5个月(95%CI:5.0～6.0个月)。通过Kaplan-Meier法进行生存分析，对数秩检验分析患者临床病理特征与疾病进展时间的关系，发现患者性别、年龄、肿瘤部位、ECOG评分与PFS无关(P>0.05),肿瘤分化程度、TNM分期与PFS有关(P<0.05,表2)。

2.3 GSTP1基因型与化疗疗效的关系

102例晚期胃癌患者中，73例(71.6%)为GSTP1 rs1695 AA基因型，27例(26.5%)为AG基因型，2例(2.0%)为GG基因型。GSTP1 rs1695 野生基因型AA患者ORR为43.8%(32/73),变异基因型AG/GG患者ORR为69.0%(20/29),变异基因型AG/GG患者ORR高于野生基因型AA患者，两组差异具有统计学意义(χ2=5.245,P=0.022)。

2.4 GSTP1基因型与疾病进展时间的关系

携带GSTP1 rs1695变异基因型AG/GG患者中位PFS时间6.1个月(95%CI:5.2～7.0个月),而携带野生基因型AA患者中位PFS时间为5.1个月(95%CI:4.6～5.6个月),经对数秩检验，两组间差异具有统计学意义(χ2=4.803,P=0.028,图1)。

2.5 影响PFS的多因素分析

将单因素分析中显示与PFS有关的因素(P<0.05)进行Cox回归分析，结果表明，肿瘤分化程度、TNM分期、GSTP1 rs1695基因型是晚期胃癌患者PFS的独立影响因素，各因素OR值分别为1.823、2.369和0.503(表3)。

表1 患者临床病理特征与化疗疗效的关系例(%)

表2 患者临床病理特征与疾病进展时间的关系

3、讨论

化疗是晚期胃癌有效的治疗手段之一，在疗效和毒性反应方面，个体存在很大差异。患者化疗疗效一方面取决于所使用的化疗药物，另一方面遗传基因的改变会影响药物的吸收、分布、代谢、清除、生物利用度，这是造成晚期胃癌患者化疗疗效差异的主要原因之一。除了遗传变异，在肿瘤癌变过程中体细胞突变也会影响患者化疗疗效。

图1 GSTP1 rs1695 不同基因型患者疾病进展时间

表3 影响晚期胃癌患者PFS的Cox回归分析

谷胱甘肽S转移酶在II相药物代谢中发挥着重要作用，参与致癌剂、激素及酚类微量元素等物质的代谢，也参与包括化疗药物在内的许多药物的II相代谢及解毒过程。谷胱甘肽S转移酶家族有多个成员，其中谷胱甘肽S-转移酶P1、T1、M1是目前研究的热点，其单核苷酸多态性改变可引起编码氨基酸的改变，进而影响酶的活性，影响其对药物的代谢清除，与肿瘤易感性、化疗敏感性及毒副作用的发生密切相关[5]。

GSTP1位于染色体11q13,其第5外显子的313位碱基A到G的改变，导致105位密码子编码氨基酸由异亮氨酸转变成缬氨酸，GSTP1酶的活性随之改变。有研究报道GSTP1 rs1695基因型与新冠肺炎易感性及严重程度密切相关[6],与肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤等多种恶性肿瘤的发生密切相关[7,8,9,10,11,12]。有研究发现谷胱甘肽转移酶表达水平越高，耐药率就越高，GSTA可介导氮芥耐药，GSTM诱导亚硝基脲耐药，GSTP1介导铂类药物、烷化剂耐药[5,13]。体外研究发现，通过RNA干扰等分子生物学技术抑制GSTP1的表达，可以提高肿瘤细胞化疗敏感性，逆转GSTP1介导的多药耐药[14]。

目前为止，国内外有多个研究分析了GSTP1基因分型与胃癌患者辅助化疗疗效的关系，但结果并不一致。我国研究者分析了GSTP1基因分型与奥沙利铂为基础的辅助化疗疗效的关系，发现GSTP1基因分型与患者长期预后有关，同变异基因型AG/GG患者相比，野生基因型AA患者PFS及总生存时间均更短[15,16]。GSTP1基因分型也与奥沙利铂为基础的辅助化疗的不良反应发生密切相关，携带GSTP1 rs1695 变异基因型GG/GA患者3-4度胃肠道反应及神经毒性发生率要明显高于野生基因型AA患者[17]。另外，来自德国、美国、智利的研究，评估GSTP1基因分型与患者辅助化疗敏感性及预后关系，发现该基因分型与胃癌患者化疗疗效及预后无关[18,19,20]。

不同的研究关于GSTP1 rs1695基因分型与晚期胃癌化疗疗效的关系结果不一致，究其原因可能与患者疾病分期、病理类型、体质量指数、合并症、化疗药物选择等有关。本研究中我们入选患者为晚期胃癌，既往未接受过铂类及氟尿嘧啶类化疗药物治疗，所有患者均采用XELOX方案作为一线化疗，这样最大程度上避免了药物因素对化疗疗效的影响。我们研究发现，GSTP1 rs1695 基因分型与晚期胃癌患者 XELOX方案化疗ORR及PFS密切相关，多因素分析发现肿瘤分化程度、TNM分期及GSTP1 rs1695是影响PFS的独立因素，可以在化疗前检测GSTP1基因型来帮助判断治疗疗效及预后。

综上所述，GSTP1 rs1695基因型与晚期胃癌患者XELOX方案化疗疗效密切相关，该检测有可能成为预测化疗疗效的指标，用于指导个体化治疗。GSTP1基因多态性对于晚期胃癌长期预后的影响，有待后续研究证实。

基金资助:国家自然科学基金(编号:82070575);北京市优秀人才培养资助计划(编号:2015000021469G232);

文章来源:董宁宁,韩磊.谷胱甘肽S-转移酶P1基因多态性与晚期胃癌奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗疗效的关系[J].现代肿瘤医学,2023,31(24):4572-4575.