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白细胞介素-26在支气管哮喘中作用机制的研究进展

2021-01-06 144 上传者：管理员

摘要：支气管哮喘是一种慢性支气管炎症和气道重塑综合征,多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与其炎性反应的过程。白细胞介素-26属于白细胞介素-10家族成员,主要由单核细胞和T细胞产生,在不同环境可发挥促炎或抗炎作用,与多种免疫炎性反应和变应性疾病有关。本文就白细胞介素-26在支气管哮喘中作用机制的研究进展作一综述。

关键词：
作用机制
免疫变应性疾病
呼吸内科
支气管哮喘
白细胞介素
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哮喘是呼吸系统常见的免疫变应性疾病,多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与其发病过程,临床表现为喘息、咳嗽和呼吸急促等。T淋巴细胞是介导免疫应答的主要免疫细胞,Th2占优势的Th1/Th2失衡是哮喘发病的主要机制,其通过介导免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)E的生成,参与哮喘及自身免疫疾病的发病,与嗜酸性粒细胞炎症及变态反应密切相关。有研究结果[1,2]表明,辅助性T细胞Th17可通过招募和激活中性粒细胞,引起中性粒细胞表型哮喘。白细胞介素(interleukin,IL)-26是IL-10细胞因子家族成员,在人体气道中含量丰富,是激活或转化T细胞中炎性因子过表达的一种新型介质。有研究[3]发现,IL-26在哮喘患者痰液中表达增高,可诱导单核/巨噬细胞分泌促炎性细胞因子,促进Th17细胞生成,进一步导致哮喘。在炎性反应中,IL-26作为效应因子由炎症细胞因子诱导产生后与受损细胞释放的DNA结合,成为细胞外DNA的载体分子,既可充当炎症的驱动器又可充当炎症的效应器,形成一个有害的正反馈循环,最终导致炎症持续发生、发展[4]。有研究结果[5]发现,哮喘患儿痰液中IL-26蛋白表达升高,与非Th2相关机制介导的炎症有关。对严重Th2介导的哮喘,可吸入糖皮质激素和应用抗IgE药物进行治疗,对无嗜酸性粒细胞性炎症迹象的非Th2介导的哮喘,寻找诊断和监测支气管哮喘的生物标志物以及新的药物治疗靶点具有重要意义。本文就IL-26在支气管哮喘中作用机制的研究进展综述如下。

1、IL-26的生物学特性

细胞因子是介导免疫细胞和非免疫细胞信号传导的小蛋白,可调节细胞分化和活化。有研究结果[6]表明,IL-10通过IL-10受体1和IL-10受体2形成的异二聚体受体发出信号,抑制各种免疫细胞导致的促炎反应,抑制感染过程中的组织损伤和免疫损伤。CD68+的肺泡巨噬细胞和Th17细胞分泌的IL-26,通过启动中性粒细胞、免疫效应细胞,触发浆细胞样树突状细胞来源干扰素-α的生成,促进抗菌反应。IL-10家族成员具有蛋白质结构的同源性,有共同的下游信号通路和受体复合物,在免疫调节、细胞增殖和细胞凋亡调节、抗病毒、抗肿瘤等方面发挥作用[7]。

Knappe等[8]在疱疹病毒转化的人类T细胞中首次发现IL-26,最初命名为AK155。在T细胞、自然杀伤细胞亚群、巨噬细胞和上皮细胞中均可观察到IL-26表达[9,10]。IL-26通过2种Ⅱ类细胞因子受体蛋白即IL-20受体1和IL-10受体2组成的异二聚体受体复合物传递信号,其中IL-20受体1是IL-26的特异性配体结合位点,而IL-10受体2提供了一种活性和功能性的受体复合物[11]。IL-26基因定位的12q15位点被称为“多发性畸变区域”,该区域与一些良性肿瘤如平滑肌瘤、子宫肌瘤、脂肪瘤、多形性唾液腺腺瘤及自身免疫性疾病、变应性疾病的发病有关[12]。研究[13]发现,人类基因组中至少有4个区域(染色体5q31～33、6p21.3、11q13和12q14.3～24.1)与多种表型哮喘的发生、发展及预后有关,其中包括IL-26基因,可用于哮喘易感性的判断及早期预防。

2、IL-26在哮喘发病中的作用

早期研究认为哮喘是Th2介导的疾病,但近年来非Th2介导的哮喘成为临床关注的热点。IL-26是一种中性粒细胞化细胞因子,在严重哮喘患者气道中过表达,在体外可增加中性粒细胞的趋化反应,在体内可增强内毒素诱导的气道中性粒细胞和巨噬细胞的积聚,诱导促炎性非Th2细胞因子如IL-17、IL-1β、肿瘤坏死因子-α、IL-6的分泌,使Th17细胞产生和局部募集[14,15]。IL-26作为一种促炎细胞因子在气道局部产生,能增强人体嗜中性粒细胞对细菌和炎症刺激的趋化反应,可作为严重哮喘炎症过程中的免疫指标。有研究结果[5]发现,哮喘患者IL-26水平升高与非Th2相关机制介导的炎症相关,局部IL-26水平和全身中性粒细胞水平呈正相关。在人肺抗菌宿主防御中,IL-26对中性粒细胞具有动员作用,其机制可能是由于人肺泡巨噬细胞分泌IL-26,刺激嗜中性粒细胞受体,并将其动员集中于细菌,在人体肺部积累免疫细胞[16]。研究[3]发现,哮喘患者血清和诱导痰中IL-26水平高于健康人群,且哮喘患者痰细胞中IL-26蛋白和基因表达明显高于外周血单核细胞,表明IL-26可诱导单核/巨噬细胞分泌促炎性细胞因子,导致哮喘。

3、IL-26在哮喘治疗中的作用

目前哮喘发病率呈上升趋势,尚无治愈方法。多数哮喘患者通过吸入皮质类固醇激素、应用长效β受体激动剂控制病情,但5%～10%的严重哮喘患者病情控制不佳[17,18]。

哮喘根据人口统计学、临床和/或病理生理学特征可分为多种哮喘表型,根据哮喘特定的病理生理机制可分为不同的哮喘内型[19,20]。不同表型和/或内型的重症哮喘患者可能对哮喘药物出现异质反应。因此,鉴别特定的哮喘表型,包括临床特征和炎症过程,可指导IL受体拮抗剂等的应用,对制定个体化治疗措施有重要意义[21]。目前,针对关键Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的生物制剂已用于治疗严重哮喘,其机制主要是通过减弱嗜酸性粒细胞募集、有毒肉芽蛋白释放,达到降低皮质类固醇激素类药物剂量、改善临床症状和肺功能、降低重度哮喘发生率的效果[22,23]。但有研究[24,25]表明,20%的严重哮喘患儿无嗜酸性粒细胞炎症表现,其炎症可能是由非Th2介导,吸入治疗中性粒细胞炎症的皮质类固醇激素类药物、应用抗IgE药物治疗效果不佳。因此,对非Th2介导的哮喘,需改进诊断方法,寻找新的生物标志物。有研究结果[3]表明,重症哮喘患者气道中IL-26过表达,且痰液中IL-26mRNA相对表达量增高,认为IL-26参与了严重哮喘的炎症过程。IL-26位于局部促炎级联反应的上游,作为关键的细胞因子,可能成为严重哮喘的治疗靶点。

4、结语

哮喘是一种气道炎症性疾病,先天性和适应性免疫细胞与常驻细胞间相互作用的机制复杂,发病机制尚无定论。支气管哮喘患者气道中IL-26局部水平升高。IL-26可反应哮喘患者疾病控制不良,有望成为哮喘治疗的新靶点。

参考文献：

[1]朱飞,赵铭山.支气管哮喘与Th1/Th2/Th17的相关性分析[J].国际免疫学杂志,2017,40(2):225-228.

[2]孟珊珊,于金燕,闫冰迪,等.哮喘患者调节性T细胞对Th1和Th2细胞的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(8):742-744.

[13]任燕歌,庄俊华.白细胞介素26研究进展[J].国际检验医学杂志,2006,27(11):1001-1003.

[17]刘玉花.布地奈德雾化吸入治疗儿童哮喘70例疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2008,22(9):692-693.

任靖宜,王钰琪,康小文.白细胞介素-26在支气管哮喘中作用机制的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(01):98-100.