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孟鲁司特联合羧甲司坦治疗哮喘患儿的疗效

2021-10-06 395 上传者：管理员

摘要：目的探讨孟鲁司特联合羧甲司坦治疗哮喘患儿的疗效及对气道黏液高分泌和炎症因子水平的影响。方法选取2018年1月至2019年1月徐州医科大学附属医院收治的哮喘患儿100例为研究对象,采用随机数字表法分为研究组和对照组,每组50例,其中对照组给予孟鲁司特治疗,研究组在对照组基础上给予羧甲司坦治疗。比较两组患儿治疗4周后的疗效差异以及对炎症因子水平、气道黏液分泌、呼吸功能的影响,并统计不良反应发生情况以及治疗后半年内的复发情况。结果治疗4周后,研究组的总有效率高于对照组,差异有显著性(P<0.05);两组患儿的白介素-8、白介素-6以及肿瘤坏死因子-α水平均降低,且研究组显著低于对照组(P<0.05);研究组的第一秒用力肺活量占预计值百分比、第一秒用力肺活量占用力肺活量的比值、最大呼气峰流速显著高于对照组,而呼出气一氧化氮显著高于对照组(P<0.05);两组患儿痰液以及黏液高分泌指标均显著降低,研究组患儿每日痰量、痰液干/湿重比和黏度以及中性粒细胞弹性蛋白酶、黏蛋白5ac水平显著低于对照组(P<0.05)。研究组患儿咳嗽、喉痒、肺部哮鸣音消失时间显著短于对照组,治疗后半年内的复发率显著低于对照组(P<0.05)。两组患儿的不良反应发生率比较差异无显著性(P>0.05)。结论孟鲁司特联合羧甲司坦治疗哮喘患儿的疗效良好,可有效减轻炎症反应,改善患儿肺功能指标,抑制气道黏液高分泌,从而缓解患儿的临床症状。

关键词：
哮喘
孟鲁司特
气道黏液高分泌
炎症因子
羧甲司坦
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哮喘是儿童常见的呼吸系统疾病，其发病率约为1%，主要临床症状为持续或反复咳嗽、气道黏液高分泌等，易被误诊为上呼吸道感染、急性支气管炎，从而错过最佳治疗时期，增加治疗难度，甚至可影响患儿的生长发育[1,2]。哮喘患儿的气道慢性炎症可造成气道狭窄、痉挛甚至重塑，从而降低肺功能，同时还可导致黏液的过度分泌，从而导致黏液纤毛清除功能、气体交换功能障碍，痰液增多可加重支气管阻塞，进而导致支气管扩张，加剧气道持续炎症反应[2,3]。孟鲁司特是临床常用的抗炎药，可有效控制哮喘持续症状，调控气道通气功能和改善气道高反应性[4]。研究发现，患儿哮喘期间痰量大、黏度高，排出困难，可导致气道阻塞，因此在治疗过程中需联合使用黏液稀化剂以促进痰液的分泌[5]。羧甲司坦可在细胞水平影响支气管腺体的分泌，增加低黏度的唾液黏蛋白分泌，广泛分布于肺组织中，化痰效果显著[6]，因此推测在孟鲁司特基础上服用羧甲司坦可从抗炎、化痰等多个方面发挥治疗作用。气道黏液高分泌是哮喘患儿重要的病理特征，可加重气道阻塞，促进气道内病原微生物的定植，从而加重炎症反应的侵袭[2]，因此本文以气道黏液高分泌和炎症因子为疗效指标，进一步评估联合用药的疗效。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2018年1月至2019年6月本院收治的哮喘患儿100例，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组50例。纳入标准：(1)符合中华医学会呼吸病学会制订的儿童支气管哮喘诊断与防治指南中的诊断标准[7];(2)年龄2～14岁；(3)临床症状为咳嗽、胸闷、发作性喘息；(4)肺部可闻及哮鸣音。排除标准：(1)感染和过敏性疾病等因其他疾病引发的咳嗽、胸闷；(2)伴精神疾病；(3)有本研究所用药物禁忌证。其中男62例，女38例；年龄2～14岁，平均（7.67±1.36）岁；病程2～12个月，平均（6.59±1.50）个月。两组患儿的一般资料比较差异无显著性（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究通过医院伦理委员会审批，所有患儿监护人对本研究知情并签署知情同意书。

1.2治疗方法

两组患儿均接受常规治疗，其中对照组给予孟鲁司特治疗，研究组在对照组基础上给予羧甲司坦治疗。常规对症治疗包括解痉平喘、祛痰、控制感染、营养支持等。两组患儿均口服孟鲁司特钠咀嚼片（规格：5mg/片），2～<7岁患儿4mg/次，7～14岁患儿5mg/次，所有患儿均1次/d。研究组患儿口服羧甲司坦片（规格：0.25g/片），2～<6岁患儿0.5片/次，6～14岁患儿1片/次，所有患儿均3次/d。两组患儿均以4周为1个疗程，持续治疗1个疗程。两组患儿均随访6个月。

1.3观察指标

1.3.1疗效评价

患儿的哮喘症状完全缓解，第一秒用力肺活量占预计值百分比（FEV1%）增加超过35%，停药2周后不复发为控制；患儿的哮喘症状明显改善，轻微咳嗽或者消失，FEV1%增加25%～35%，停药2周后又有轻微咳嗽为显效；患儿的哮喘症状有所好转，FEV1%增加15%～24%，仍需治疗为有效；患儿的哮喘症状无任何改善或有加重为无效。总有效率=（控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%[7]。

1.3.2炎性指标

分别于治疗前、治疗4周后早晨抽取患儿空腹静脉血5ml,3000r/min离心5min，上清液体置入离心管中，置于-70℃下保存。应用酶联免疫吸附法检测离心管中血清白介素-8(interleukin-8,IL-8）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）以及肿瘤坏死因子-α水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

1.3.3痰液以及黏液高分泌指标

护士指导患儿家长采集、处理痰液，采集前使用过氧化氢溶液漱口，咳出深部痰于无菌痰杯里，用托盘天平称量治疗前、治疗4周后患儿日痰重量，痰液称重后用滤纸吸去水分，再次称重，两者比值则为干/湿重比。采用锥板式黏度计测定治疗前、治疗4周后患儿痰液黏度，测试条件为高切变率100S-1，每份痰液测3次取均值。收集痰液保存于4℃冰箱，用4倍体积的0.1%二硫苏糖醇（美国Sigma公司）处理并进行离心（3000r/min,10min），取上清液于-20℃保存待测。应用酶联免疫吸附法检测痰液上清液中性粒细胞弹性蛋白酶、黏蛋白5ac含量，检测试剂盒购自上海麦莎生物科技有限公司。

1.3.4肺功能指标及呼出气一氧化氮水平

应用RK-NO-01FENO分析仪监测器（济南闰凯医疗器械有限公司）检测治疗前、治疗4周后患儿FENO水平。采用CHESTGRAPHHI-10肺功能仪（日本CHEST）测定FEV1%、第一秒用力肺活量占用力肺活量的比值、最大呼气峰流速。

1.3.5不良反应以及复发情况

统计治疗期间不良反应发生情况以及临床症状、体征缓解消失时间，治疗后随访半年内的复发情况。每月进行一次电话随访，询问咳嗽、胸闷等具体病情进展。每3个月进行一次入院复查，包括肺部听诊及检测肺功能指标等。

1.4统计学处理

采用SPSS20.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有显著性。

2、结果

2.1两组患儿疗效比较

研究组患儿的总有效率高于对照组，差异有显著性（P<0.05）。见表2。

2.2两组患儿炎性因子水平比较

治疗前两组患儿血清IL-1β、IL-8、TNF-α水平比较差异无显著性（P>0.05），治疗后两组IL-1β、IL-8、TNF-α水平均明显低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有显著性（P<0.05）。见表3。

2.3两组患儿痰液以及黏液高分泌指标比较

治疗前两组患儿痰液以及黏液高分泌指标水平差异无显著性（P>0.05），治疗后两组患儿每日痰量、痰液干/湿重比及黏度、中性粒细胞弹性蛋白酶、黏蛋白5ac水平均明显低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有显著性（P<0.05）。见表4。

2.4两组患儿肺功能指标及FENO水平比较

治疗前两组患儿肺功能指标及FENO水平差异无显著性（P>0.05），治疗后两组肺功能指标均显著增高，而FENO水平均显著降低，且研究组肺功能指标高于对照组，FENO水平低于对照组，差异有显著性（P<0.05）。见表5。

2.5两组患儿不良反应、临床症状缓解以及复发情况比较

治疗期间两组患儿的不良反应均为单纯胃肠道反应，停药或给予相应处理后即可恢复，两组不良反应发生率比较差异无显著性（P>0.05）。研究组患儿的咳嗽、喉痒、肺部哮鸣音消失时间均短于对照组，随访治疗后半年内复发率低于对照组，差异有显著性（P<0.05）。见表6。

3、讨论

目前哮喘的常规治疗方案为对症治疗，通过药物缓解哮喘的发作，常用药物有糖皮质激素、抗胆碱药、过敏药物、β2受体激动剂等，但短期效果不显著，而长期用药存在严重不良反应，可降低患儿肺功能，因此仍需探寻新的治疗方案[8,9]。白三烯受体拮抗剂可选择性地抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，从而有效抑制血管通透性增加、支气管痉挛[10]，其中孟鲁司特可有效抑制气道黏液高分泌，减少急性期支气管扩张症患儿的痰量并降低气道阻力[11]。羧甲司坦是临床常用的黏液稀化剂，具有抗炎、抗氧化应激特性，有研究发现其可增强布地奈德的抗炎作用，减少炎性因子（TNF-α、IL-8）的表达，从而提高哮喘的治疗效果[6,12]。本研究结果显示研究组患儿治疗有效率显著高于对照组，证实了两药联用可显著改善患儿哮喘症状，促进肺功能恢复。分析认为羧甲司坦可通过断裂黏液中黏蛋白的双硫键而降低痰液的黏滞性，有利于痰液的排除，同时还能减少黏液分泌，清除活性氧，发挥抗氧化作用[13]，孟鲁司特则可直接抑制半胱氨酸白三烯和白三烯受体，从而阻断生物活性物质（超敏C反应蛋白、免疫球蛋白E）的释放，进而减轻患儿的气道高反应性。两药协同发挥强效抗炎作用，加强黏液排出，从而改善气道黏液高分泌状态以及气道痉挛，最终促进患儿临床病症（咳嗽、咳痰等）的缓解。

长期反复的气道炎性刺激可导致支气管上皮杯状细胞、黏膜下支气管腺体肥大、增厚，从而导致分泌高反应性以及黏液清除功能障碍，形成黏液栓，因此改善气道黏液高分泌状态可有效缓解病情。炎性细胞因子的失衡在哮喘的发病机制中发挥重要作用，主要包括多种IL及TNF-α，有研究发现抑制患儿炎性反应可有效减轻呼吸道高反应性，改善气道阻塞和缓解支气管痉挛。本研究结果显示联合治疗可显著降低患儿IL-1β、IL-8、TNF-α水平，抑制炎性细胞聚集与活化，从而减轻炎性因子对气道的损伤。同时患儿支气管壁上毛细血管的通透性增加，可使渗出增多、黏膜水肿，炎性损伤刺激支气管平滑肌收缩，导致气道阻力增加等[17]。孟鲁司特可发挥抗炎作用并抑制支气管平滑肌收缩，减轻炎症对气道的损伤以及降低炎性因子刺激气道的分泌功能，故而治疗后痰液分泌量显著降低，同时羧甲司坦可减少高黏度的岩藻黏蛋白的产生，因此联合组治疗后黏液黏度显著降低，有利于痰液排出，从而降低了气道阻力，减少了呼吸做功，有效改善了肺功能。

病理情况下气道黏蛋白以黏蛋白5ac为主要成分，黏蛋白5ac的水平可影响黏液的黏弹性[18]。由于治疗后患儿气道损伤减轻，气道上皮杯状细胞和黏膜下腺体分泌的黏蛋白5ac含量降低，因此黏度显著降低。FENO具有较强的生物活性，在呼吸系统中可发挥重要的生理作用，其中FENO作为评估气道炎症的无创性指标，在哮喘患儿体内处于高水平状态[19]。本研究发现治疗后研究组患儿FENO水平显著低于对照组，进一步证实联合用药可有效减轻患儿气道炎症反应和气道反应性，改善肺功能，达到良好的哮喘控制作用。王玮等[20]发现羧甲司坦可通过抑制NF-κB和ERK1/2MAPK的磷酸化，降低外源性香烟烟雾提取物引起的气道上皮细胞炎症反应，减少炎性因子（IL-6、TNF-α）和趋化因子的释放，进而减少单核巨噬细胞、中性粒细胞的聚集，故联合用药可显著降低炎性反应和FENO水平，促进痰液排除，减少痰液分泌和滞留，减轻了对气道上皮细胞的损伤和刺激。