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血清HIF-1α及SP-D在儿童咳嗽变异性哮喘中的诊断意义

2024-07-11 71 上传者：管理员

摘要：目的探索血清缺氧诱导因子 1α(HIF-1α)和肺表面活性蛋白 D(SP-D)在儿童变异性哮喘中的诊断意义。方法 2020年1月-2021年12月期间，选取海南现代妇女儿童医院80例咳嗽变异性哮喘(CVA)患儿作为研究对象，选取同期进行健康体检的80例儿童作为对照组。采用酶联免疫吸附法检测患儿血清HIF-1α和SP-D水平，同时测定患儿肺通气功能。结果与对照组相比，CVA组血清HIF-1α及SP-D水平升高(P<0.05)，CVA组FVC、FEV1均低于对照组，CVA组血清HIF-1α和SP-D水平与用力肺活量(FVC)、第 1 秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/FVC之间均无显著相关性。结论血清HIF-1α及SP-D水平可作为儿童CVA诊断的辅助指标。

关键词：
CVA
HIF-1α
SP-D
儿童
变异性哮喘
咳嗽变异性哮喘
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咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是儿童慢性咳嗽的常见病因，近年来发病率逐年增高[1]。它是以反复或持续咳嗽为特征的一种特殊类型哮喘，具有气道高反应性、气道炎性细胞浸润和气道重塑等特征，但是CVA患者的气道高反应程度比典型哮喘轻[2]。目前，CVA的诊断常通过肺通气功能、支气管激发试验、支气管舒张剂治疗有效等检测是否存在气道反应性增高。由于CVA缺乏典型的症状，并且过敏性鼻炎、支气管肺发育不良等支气管激发试验易呈阳性，故诊断上易与其他疾病混淆，漏诊误诊率较高，从而缺乏规范治疗，使病情反复，影响患儿及其家庭的生活质量[3]。因此儿童CVA的早期诊断仍面临挑战。

气道高反应性是CVA的基本特征。血清缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)是一种氧依赖性的细胞因子，研究[4]显示HIF-1α水平与儿童气道高反应性相关。肺表面活性物质相关蛋白D(surfactant associated protein D，SP-D)是肺部重要的自然免疫分子，对于维持肺泡结构和清除病毒起着至关重要的作用[5]。目前，国内外关于SP-D与儿童肺炎支原体肺炎、支气管肺发育不良等疾病的相关研究较多，但未见其与变异性哮喘的相关研究。本研究拟探索HIF-1α和SP-D在儿童变异性哮喘中的诊断价值，为临床CVA的诊治提供依据。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月-2021年12月于海南现代妇女儿童医院儿科诊治的80例CVA患儿为CVA组，同期健康体检的80例儿童作为对照组。1)纳入标准：符合儿童CVA诊断的3～10岁儿童。2)排除标准：先天性心脏病、肝肾等疾病者；急性呼吸道感染。CVA组中男48例，女32例，年龄为(7.1±1.5)岁；对照组中男43例，女37例，年龄为(6.0±1.6)岁。67例(83.8%)CVA患儿存在过敏史，54例(67.5%)CVA患儿其一级家属中有过敏史。2组的性别、年龄、既往史和家族过敏史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。本项研究已获得院伦理委员会的批准(伦理编号：2020011)。

1.2 研究方法

1.2.1 实验室检测

晨起空腹采集患儿外周静脉血3 mL，3 000 r·min-1离心10 min，采用酶联免疫吸附法(ELISA)法检测HIF-1α和SP-D水平，按照说明书进行。标本采集和检测均由实验室专人负责。

1.2.2 肺功能检查

本研究采用肺功能检测设备评估了患儿的肺功能，并详细记录了关键指标包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)以及第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。此项肺功能测定工作由经过专业培训的专责人员进行。

1.3 统计学方法

用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，并对计量资料进行描述。比较2组间的差异，使用t检验进行统计分析。使用Pearson相关性分析来评估变量之间的关联程度。以P<0.05为差异有统计意义。

2、结果

2.1 2组血清HIF-α和SP-D水平比较

见表1。

表1 2组血清HIF-1α和SP-D水平比较(，n=80)

2.2 2组肺通气功能比较

见表2。

表2 2组肺通气功能比较(，n=80)

2.3 CVA组血清HIF-1α和SP-D水平与肺通气功能的相关性比较

CVA组的血清HIF-1α和SP-D水平与FVC、FEV1、FEV1/FVC均无显著相关性(P>0.05)。见表3。

表3 CVA组血清HIF-1α和SP-D水平与肺通气功能的相关性比较

3、讨论

CVA是以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型的哮喘，近年来在儿童中的发病率逐年增高。但由于儿童CVA没有典型症状，并且缺乏特异性检查，目前CVA诊断的误诊率较高，影响治疗，不利于患儿的生长发育。CVA的发病机制与哮喘较为相似，多数学者认为，CVA是一种由多种炎症细胞参与的气道慢性过敏性炎症，具有气道高反应性的特点。炎症细胞释放炎性介质，病毒感染导致气道组织损伤，当受到刺激，就会引起咳嗽反射[6]。但由于CVA没有喘息的症状和体征，所以成为以咳嗽为主要特征的变异性哮喘[7,8]。

HIF-1α是HIF-1的活性亚单位，它是一种依赖于氧分子的生物活性分子，广泛存在于人体的脑、肺、肾、心等组织中。HIF-1α是一种转录激活剂，介导基因表达对细胞氧浓度的反应，在免疫和炎症反应以及致癌过程中发挥主要作用[9]。HIF-1α的稳定性和转录活性受细胞内氧浓度的控制[4]。HIF-1α在常规氧气条件下，表达水平较低，活性受到一定程度的抑制。在炎症和缺氧等特定环境中，HIF-1α的功能会明显加强，对人体起到关键作用，比如促进血管生成、细胞增殖、红细胞生成和能量代谢等重要的生理过程[10]。据报道[11]，HIF-1α在炎症反应中发挥着重要作用。近年来，关于HIF-1α调控的相关研究主要集中在血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)中，关于HIF-1a激活在过敏性气道疾病中的作用和分子基础的数据较少[4]。SARA等[12]发现HIF-1α在小鼠过敏性气道炎症模型的肺部上调，HIF-1α表达的增加增强了炎症反应；暴露于过敏原，会导致哮喘病人的支气管内膜活检和支气管灌洗细胞以及鼻炎患者的鼻腔灌洗细胞中的HIF-1α表达上调。MO等[13]发现，过敏性鼻炎患者HIF-1α表达水平增加，HIF-1α在过敏性鼻炎的发病机制中发挥重要作用。KIM等[4]研究HIF-1a在过敏性气道疾病发病机制中的作用，结果显示，HIF-1α在抗原诱导的气道疾病中通过PI3K-d信号传导被激活。基于以上相关研究结果，本研究推测CVA患儿由于气道高反应性和气道炎症，可能导致HIF-1α的表达上调，通过检测CVA患儿的血清HIF-1α水平，可以为临床早期诊断提供帮助。王源等[10]研究中，血清HIF-1α水平可作为判断特发性肺纤维化患者病情严重程度以及评估治疗效果的指标。蔡彬媚等[14]研究发现，在肺动脉高压患儿中，血清HIF-1α水平急剧增高，且增高水平与肺动脉高压严重程度正相关，提示HIF-1α参与新生儿肺动脉高压的发生发展过程。但是，目前尚未有血清HIF-1α水平与儿童CVA的研究报道。本研究通过检测CVA患儿的血清HIF-1α水平，发现CVA患儿存在血清HIF-1α水平的显著升高，提示血清HIF-1α水平可作为儿童CVA的早期诊断指标。

SP-D是C型凝集素超家族中的胶原凝集素家族成员，作为一种非特异性的自然抗感染免疫分子，在机体抵御感染的过程中扮演着关键的角色[5]。SP-D主要由肺泡II型上皮细胞和气道Clara细胞合成、分泌，具有很好的肺特异性。SP-D通过与细菌、真菌、病毒等病原微生物结合，调节全身免疫应答反应，从而维持肺泡功能[15]。肺部的SP-D扮演着至关重要的角色，涉及动态平衡、降低肺表面张力、维持正常肺泡结构以及清除病毒等方面。正常情况下，由于肺泡和肺血循环之间的SP-D浓度不同，只有少量的SP-D能够穿过肺泡-毛细血管屏障进入血液循环。当肺部发生疾病时，肺血管的通透性会增加，进而导致血清SP-D水平上升，这种现象可以在急性肺损伤的早期被观察到[16]。研究[17]表明，SP-D在急性肺损伤中发挥着重要的作用，可以减少肺损伤的严重程度，降低白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的表达水平和中性粒细胞的渗出，从而抑制炎症反应。毛细支气管炎患儿的血清SP-D水平明显升高，与疾病的严重程度有关[18]。肺炎支原体肺炎患儿的血清SP-D水平较健康对照组显著提高，并与炎症因子和不良预后密切相关[19]。血液中 SP-D 水平可用来预测患有肺炎支原体肺炎的儿童是否会有不良的预后。患有重症肺炎的儿童，其血液中SP-D的含量明显高于健康对照组，且与评分结果呈正相关。这说明通过测量血液中的SP-D含量可以评估重症肺炎患儿的肺部损伤程度和病情的严重程度[20]。综上所述，SP-D可作为婴幼儿多种肺部疾病的生物标志物[18,21]。

急性肺损伤导致肺泡-毛细血管膜屏障受损，并导致肺泡毛细血管通透性的增加。在这种情况下，SP-D通过肺泡血管壁进入血液，从而导致血清中SP-D水平增加。张诒勋等[22]研究发现，重症肺炎患者血清SP-D水平与动脉血氧分压(partial pressure of oxygen,PaO2)呈负相关，肺泡功能损害时引起PaO2下降，且下降水平与严重程度相关。因此，SP-D可作为肺部疾病及其严重程度的判断指标。本研究发现通过检测CVA患儿血清中SP-D水平，可以发现CVA患儿血清SP-D水平明显增加，表面血清SP-D水平可以作为儿童CVA的辅助诊断指标。本研究发现CVA组的血清HIF-1α和SP-D水平相对健康对照组显著升高，但在进一步分析CVA患儿的血清HIF-1α和SP-D水平与肺通气功能指标之间的相关性时，未发现其间存在显著相关性。本研究提示血清HIF-1α和SP-D水平可作为儿童CVA诊断的辅助指标，但关于其诊断指标的特异性尚需进一步研究。

参考文献:

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