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外周血中性粒细胞淋巴细胞比值与透析患者的关系

2020-11-23 91 上传者：管理员

摘要：目的：通过透析患者资料分析该人群冠状动脉钙化(CAC)的危险因素,探讨中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)对CAC的预测价值。方法：采用横断面调查方法,对163例透析患者(包括血液透析102例,腹膜透析61例)进行回顾性研究,根据多层螺旋CT评估结果,采用Agatston冠状动脉钙化积分(CACS)进行冠状动脉钙化程度的评估,将透析患者分成无钙化组59例(CACS0～10分)和钙化组104例(CACS≥11分)。对两组患者的NLR、年龄、透析龄、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(iPTH)、白蛋白(Alb)、血红蛋白、血清肌酐等指标进行统计学比较。应用Spearman相关性分析得出与CAC相关的因素,二元Logistic回归分析CAC发生的危险因素,受试者工作特征(ROC)曲线探讨NLR对CAC的预测价值。结果：163例透析患者中CAC总检出率为63.8%。钙化组NLR显著高于无钙化组(P<0.001)。将钙化组分为轻度钙化组(CACS11～400分)和重度钙化组(CACS>400分),两亚组间NLR差异无统计学意义。Spearman相关性分析显示NLR与CAC显著相关(r=0.403,P<0.001)。二元Logistic回归分析结果显示年龄(OR=1.069,P<0.001)、透析龄(OR=1.024,P<0.001)、糖尿病(OR=15.871,P=0.012)、NLR(OR=1.720,P=0.001)是CAC的危险因素。ROC曲线分析结果显示,NLR与年龄的联合指标预测透析患者发生CAC时,曲线下面积为0.810(95%CI0.739～0.880,P<0.001),显著高于NLR(0.742,95%CI0.666～0.818,P<0.001)和年龄(0.754,95%CI0.674～0.834,P<0.001)单独分析时的曲线下面积。结论：高龄、透析龄和高水平NLR的透析患者发生CAC的风险较高,且NLR与年龄的联合指标对CAC的发生有着较好的预测价值。

关键词：
中性粒细胞
冠状动脉钙化
心血管事件
淋巴细胞比值
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心血管事件是导致终末期肾脏病患者死亡的首要病因,占其全因死亡率的近60%[1]。而血管钙化是透析患者发生动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管事件的重要危险因素。血管钙化的危险因素除传统的高血压、高脂血症和糖尿病等外,炎症状态、骨矿物疾病、氧化应激和免疫反应等非传统因素也可导致透析患者血管钙化发生。近年研究发现以高敏C反应蛋白、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α等为代表的炎症因子和炎症指标在反映机体炎症状态中发挥着越来越重要的作用。中性粒细胞/淋巴细胞比值是一种近年来新提出的炎症指标,其容易获取并且可较为稳定反应机体炎症状态,近年来在肿瘤、心血管疾病及炎症性肠病等疾病预后的评估中越来越受重视[2,3,4]。

炎症状态促进血管钙化形成,而血管钙化可导致透析患者心血管事件的发生率及全因死亡率增加[5,6]。血管钙化的评估常用方法有多层螺旋CT评估冠状动脉钙化(coronaryarterycalcification,CAC)、颈部血管彩超评估颈动脉斑块及腹部侧位X线片评估腹主动脉钙化等。改善全球肾脏病预后组织(kidneydisease:improvingglobaloutcomes,KDIGO)指南[7]指出电子束CT及多层螺旋CT(multi-layerspiralcomputedtomography,MSCT)检查发现存在心血管钙化可明确诊断。现临床上多应用MSCT检测大动脉血管钙化,被认为是动脉钙化(包括冠状动脉)评估的金标准。本研究应用MSCT评估冠状动脉钙化的检出率,并参照Agatston的冠状动脉钙化积分[8](coronaryarterycalcificationscore,CACS)进行CAC的评估,旨在探讨NLR与CAC之间的关系,为临床评估透析患者CAC提供一个经济且方便获取的指标。

1、资料和方法

1.1研究对象

选取2018年10月—2019年6月在安徽医科大学第二附属医院肾内科规律随访治疗的透析患者163例。纳入标准:①明确诊断慢性肾脏病5期且18岁≤年龄≤75岁的患者;②稳定透析时间3月或以上患者;③同意接受MSCT检查的患者。排除标准:①近3个月内出现感染的患者;②半年内使用激素或免疫抑制剂治疗的患者;③自身免疫性疾病或血液病患者;④肿瘤患者;⑤急性心力衰竭患者;⑥MSCT扫描心动尾影、呼吸尾影及噪声较大导致各冠状动脉走形辨别困难的患者。此研究经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准(伦理批号:PJ-YX2019-013)。

1.2一般资料及实验室检查

从医疗病历中获取患者性别、年龄、透析龄、体质量指数(bodymassindex,BMI)、透析方式、原发病及磷结合剂使用情况等资料。所有患者空腹8h后,于清晨清醒状态下取样。取样标本用于测定中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、hs-CRP、降钙素原(procalcitonin,Pct)、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(intactparathyroidhormone,iPTH)、白蛋白(albumin,Alb)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血清肌酐、尿酸、总胆固醇(totalcholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)等。计算NLR(NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数);计算血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyteratio,PLR;PLR=血小板计数/淋巴细胞计数);Alb<40g/L时,血钙以如下公式进行校正:校正钙(mmol/L)=实测血钙(mmol/L)+0.02×(40-Alb)。

1.3冠状动脉钙化评估方法

所有患者应用MSCT(型号为PhilipsiCTBrilliance256)进行胸部扫描,符合纳入标准的患者加扫钙化积分序列(心率>75次/min的患者,前瞻性采集45%心动周期的数据;心率<75次/min的患者则采集75%心动周期的数据)。将所有的数据传输到飞利浦IntelliSpacePortal工作站,并由专业的放射科医师进行统一评分。根据Agatston等[8]CACS方法定义钙化组:无钙化组为CACS0～10分,钙化组为CACS≥11分;其中钙化组又可分为轻度钙化组(CACS11～400分)和重度钙化组(CACS>400分)。

1.4统计学处理

用SPSS23.0软件进行统计学分析,正态分布计量资料用x¯±s表示,组间比较采用独立样本t检验;非正态分布计量资料用M(Q1,Q3)表示,组间比较采用Mann-Whitney检验。计数资料比较采用χ2检验;各变量与CAC的相关性采用Spearman相关性分析;二元Logistic回归模型进行CAC相关危险因素分析;受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线分析NLR对CAC的预测价值。P<0.05被认为有统计学差异。

2、结果

2.1入选人群的一般资料

本研究共纳入透析患者163例,年龄34～65岁。其中血液透析102例,占62.6%;腹膜透析61例,占37.4%。用MSCT评估冠状动脉钙化结果显示163例患者中发生CAC的有104例(63.8%),包括轻度钙化59例及重度钙化45例。有140例(85.9%)合并高血压,24例(14.7%)合并糖尿病。原发病包括:慢性肾小球肾炎90例(55.2%),高血压肾病27例(16.6%),糖尿病肾病20例(12.3%),多囊肾8例(4.9%),尿酸性肾病2例(1.2%),梗阻性肾病2例(1.2%),缺血性肾病2例(1.2%),其他不明原因的有12例(7.4%)。

2.2钙化组与无钙化组一般资料及实验室指标

按照CACS将患者分为无钙化组和钙化组并进行比较,结果表明钙化组的年龄、透析龄、糖尿病患病率、Hb、hs-CRP、NLR、PLR及Pct明显高于无钙化组,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组患者性别、高血压患病率、BMI、血液透析、校正钙、血磷、血清肌酐、白蛋白、TC、TG、尿酸、iPTH等差异无统计学意义(表1)。将钙化组进一步分为轻度钙化组与重度钙化组进行亚组比较时,仅发现重度钙化组的透析龄[84(54,114)月比60(12,96)月,P=0.019]、校正钙[(2.4±0.2)mmol/L比(2.2±0.2)mmol/L,P=0.001]明显高于轻度钙化组,而年龄、hs-CRP、NLR、PLR及Pct等指标无统计学差异。

2.3CAC与各临床指标的相关性分析

以发生CAC为因变量,将可能影响CAC的指标作为自变量进行Spearman相关性分析,结果表明年龄、透析龄、糖尿病、Hb、hs-CRP、Pct、NLR、PLR与CAC发生有关(表2)。

2.4CAC的危险因素分析

以CAC为因变量,将年龄、透析龄、糖尿病(有糖尿病=1,无糖尿病=0)、Hb、hs-CRP、Pct、NLR、PLR作为自变量进行二元Logistic回归分析,结果表明年龄(OR=1.069,P<0.001)、透析龄(OR=1.024,P<0.001)、糖尿病(OR=15.871,P=0.012)、NLR(OR=1.720,P=0.001)是CAC的独立危险因素(表3),其中NLR每增加一个单位,CAC发生风险增加至原来的1.720倍。

2.5NLR对CAC的诊断效能

以是否发生“CAC”为状态变量,以NLR、年龄、透析龄、糖尿病为检验变量绘制ROC曲线,分别计算NLR、年龄、透析龄、糖尿病及NLR与年龄联合指标在CAC患者中的ROC曲线下面积,结果表明NLR和年龄的曲线下面积分别为0.742(95%CI0.666～0.818,P<0.001)、0.754(95%CI0.674～0.834,P<0.001),NLR与年龄联合指标的ROC曲线下面积为0.810(95%CI0.739～0.880,P<0.001;图1),糖尿病的ROC曲线下面积为0.597(95%CI0.511～0.684,P=0.039),透析龄的ROC曲线下面积为0.661(95%CI0.576～0.746,P=0.001)。

表1.钙化组与无钙化组患者一般资料及实验室指标

表2.CAC与临床指标相关性分析

表3.CAC危险因素二元Logistic回归分析

图1.透析患者NLR和年龄在CAC中的ROC曲线分析

3、讨论

本横断面研究通过对163例透析患者的资料进行分析,结果得到年龄、透析龄、糖尿病及NLR与透析患者CAC的发生呈明显正相关,即年龄越大、透析时间越长、NLR越高及患有糖尿病的患者,其CAC的检出率越高。另外,我们得到年龄、透析龄、糖尿病及NLR是CAC的独立危险因素,且年龄联合NLR能较为可靠地预测透析患者CAC的发生。

CAC在透析患者中普遍存在且与心血管事件发生率及全因死亡率增加有关[9,10,11,12]9-12]。例如,一项随访7年的研究发现在200例血液透析患者中有51%死于心血管事件,且在高CACS患者中发现了更高的心血管死亡率及全因死亡率[9]9]。在另一个类似样本的前瞻性研究中,Noce等[10]10]使用Kaplan-Meier生存分析得出CACS>400分组患者的死亡率明显高于CACS≤400分组。所以,研究CAC发生的危险因素具有重要意义。

本研究发现NLR越高CAC发生越普遍,且NLR与年龄的联合指标对CAC的发生有着较好的预测价值。其机制可能有:①中性粒细胞作为一种吞噬细胞,参与了机体内复杂的炎症和免疫反应调控机制[13,14]13-14]。如冠心病患者中性粒细胞在冠状动脉粥样斑块内聚集并分泌大量的炎性因子,同时诱导产生氧自由基,可加重冠状动脉钙化。维持性透析患者处于慢性炎症状态,中性粒细胞在炎症状态下可直接破坏动脉壁组织[15]15]。②淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要组成成分,在机体炎症状态下淋巴细胞大量凋亡导致低淋巴细胞血症,这使IL-6、TNF-α等炎症介质产生增加。以上这些炎症介质可能是氧化应激、高血糖、高血脂、营养不良等多种致病因素的共同作用通道[16]16],进而促进血管钙化。因此,中性粒细胞升高和淋巴细胞水平降低组合成单一复合标志物可能会提供更多信息来解释血管钙化的发病机制。但本研究为横断面研究,无法得出NLR与CAC之间的因果结论。通过对透析患者进行长期随访,可进一步评估NLR变化情况与CAC进展之间的关系。

本研究显示年龄、透析龄、糖尿病是CAC发生的独立危险因素,这与既往研究结果一致。CAC的患病率随着年龄的增长而增加,其原因可能是衰老促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型转化、影响钙磷代谢进而促进钙化形成[17,18]17-18]。另外,随着透析龄的增长,透析患者中常见的危险因素如慢性氧化应激、营养不良、毒素蓄积等可加重血管病变。一项随访5年的研究[19]19]显示高糖化血红蛋白水平能够预测CAC的形成,我们的研究也表明糖尿病为CAC的危险因素。糖化血红蛋白作为糖基化终产物(advancedglycationendproducts,AGE),是临床上测试氧化应激的常用指标。糖化血红蛋白与其受体相互作用后,会进一步导致血管内皮释放炎症因子和细胞成骨表型转化,进而促进血管钙化[20,21]20-21]。

我们的研究表明钙化组与无钙化组血磷及iPTH无统计学差异,在最后的回归分析提示hs-CRP、Pct不再是CAC的危险因素,这与其他研究的结论不一致[22,23]22-23],其原因可能是由于本研究样本量较少,且回顾性研究的干扰因素较多;另外,研究对象不同、统计方法差异及相关药物(磷结合剂及骨化三醇等)的使用也会对结果产生影响。既往研究发现[24]24],血液透析患者的Kt/V越低腹主动脉钙化指数越高,遗憾的是本研究未纳入Kt/V指标,无法说明Kt/V是否与CAC之间存在关联。

综上所述,透析患者CAC检出率高,NLR、透析龄、年龄与CAC呈正相关,并对CAC的存在有着较好的预测价值,且NLR与年龄的联合指标对CAC的预测价值更大。与IL-6、TNF-α等传统的炎症指标相比,NLR更容易获取;与冠状动脉造影、冠状动脉CTA等检查手段相比,NLR具有经济、无创等特点,且结合患者年龄的联合指标对CAC具有较好的预测价值,值得在透析患者CAC的预测中推广应用。临床工作中应重视透析患者的年龄和NLR水平,充分评估患者CAC风险,并进行综合管理及早预防心血管事件的发生。

赵文曼,方味味,李丹丹,李欢,刘桂凌.外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值与透析患者冠状动脉钙化的关系[J].中国动脉硬化杂志,2020,28(11):943-948.