ABO新生儿溶血病是最常见的因母婴血型不合所致的HDN，其发病机制为母婴ABO血型不合引起的胎儿或新生儿同族免疫性溶血。主要临床表现为胎儿水肿、黄疸、贫血等。通常使用光照疗法降低血清胆红素水平，注射静脉免疫球蛋白（IVIG）减轻溶血，某些严重病例可能需要输注红细胞或进行换血治疗[1]。笔者在临床工作中发现，部分ABOHDN出现C反应蛋白和（或）降钙素原升高，由于感染也是新生儿黄疸的常见病因，此时是否考虑患儿感染并使用抗菌药物治疗，常为临床诊治困惑之处。本研究旨在探讨CRP和PCT在足月ABOHDN患儿中的变化特点，为临床合理使用抗菌药物提供指导。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2019年1-12月在重庆市妇幼保健院新生儿科住院治疗的足月新生儿黄疸患儿为研究对象，进行回顾性分析。纳入标准：（1）胎龄37～<42周，出生体重2500～<4000g;(2）入院诊断为ABOHDN或新生儿高胆红素血症；（3）入院日龄小于或等于28d。排除标准：（1）有明确宫内窘迫、产时及出生后窒息病史；（2）其他同族免疫性溶血病，如：Rh溶血病、MN溶血病等；（3）入院时第一诊断为新生儿败血症或其他感染性疾病；（4）合并先天性畸形，如：先天性肝胆疾病、先天性心脏病、21-三体综合征等。依据《实用新生儿学》第五版，ABOHDN的诊断标准为：（1）母婴ABO血型不合；（2）血清学检查如Coombs′试验和（或）抗体释放试验阳性；（3）排除其他原因所致的新生儿溶血性疾病[1]。新生儿高胆红素血症诊断符合《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》中相关诊断标准[2]。将达到ABOHDN诊断标准的患儿纳入溶血组，其余患儿纳入非溶血组。

1.2检测方法

分别于入院后第1、2天抽取静脉血检测血常规、CRP、PCT、血清总胆红素和直接胆红素，记录抗菌药物使用及入院后3d内感染发生情况。以上检测项目均由重庆市妇幼保健院检验科完成检验。CRP采用奥普Ottoman-1000全自动免疫即时检测分析仪，使用其配套的CRP定量检测试剂盒，检测方法为乳胶增强透射免疫比浊法。PCT采用梅里埃VIDAS30型全自动荧光免疫分析仪，使用其配套的PCT定量检测试剂盒，检测方法为酶联免疫荧光法。TB、DB均采用日立7600型全自动生化分析仪，使用其配套的日本和光TB、DB检测试剂盒，检测方法为钒酸氧化法。新生儿CRP异常的判读标准为小于6h龄CRP≥3mg/L,6～24h龄CRP≥5mg/L,>24h龄CRP≥10mg/L[3]。新生儿PCT异常的判读标准为小于6h龄PCT≥0.5ng/mL,6～12h龄PCT≥2ng/mL,>12～18h龄PCT≥5ng/mL,>18～36h龄PCT≥10ng/mL,>36～48h龄PCT≥5ng/mL,>48～60h龄PCT≥2ng/mL,>60～72h龄PCT≥1ng/mL,>72h龄PCT≥0.5ng/mL[4]。

1.4统计学处理

采用SPSS25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距[M(P25,P75）]表示，比较采用两独立样本非参数检验（Mann-WhitneyUtest）。计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。两因素间的相关性分析采用Spearman相关性分析法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

根据纳入排除标准，共有482例足月新生儿黄疸患儿纳入研究，其中溶血组203例，非溶血组279例。两组出生体重差异无统计学意义（P>0.05）。与非溶血组比较，溶血组胎龄较大，入院白细胞数（WBC）、中性粒细胞（NEU）比例及网织红细胞（RET）百分比较高，日龄较小，入院血清TB、DB、血红蛋白（Hb）及血小板（PLT）值均较低（P<0.05）。见表1。

2.2两组患儿CRP、PCT比较

溶血组患儿入院第1、2天CRP及PCT均高于非溶血组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。入院第1天溶血组CRP异常检出率明显高于非溶血组（P=0.013），见表3；溶血组PCT异常检出率明显高于非溶血组（P=0.000）。入院第1天，溶血组有3例患儿同时存在CRP和PCT值异常。

表1溶血组与非溶血组患儿临床资料比较

表2入院第1、2天溶血组与非溶血组患儿CRP及PCT比较[M(P25,P75)]

表3入院第1天溶血组与非溶血组患儿CRP及PCT值异常检出情况比较

2.3两组患儿抗菌药物使用及感染发生情况比较

溶血组患儿抗菌药物使用率明显高于非溶血组（P=0.002），见表4。溶血组使用抗菌药物患儿15例，其中10例（66.67%）合并CRP异常/或PCT异常/或CRP+PCT异常，其余5例抗菌药物使用原因依次为换血治疗预防感染（3例，20.00%）及合并围产期感染高危因素（2例，13.33%）；非溶血组使用抗菌药物患儿5例，其中4例（80.00%）合并CRP异常/或PCT异常/或CRP+PCT异常，另1例（20%）抗菌药物使用原因为换血治疗预防感染。将达到新生儿败血症诊断标准[3]的患儿定义为合并感染，溶血组患儿中入院3d内感染发生率与非溶血组比较差异无统计学意义（P>0.05）。溶血组患儿中CRP异常/或PCT异常/或CRP+PCT异常共26例，有10例（38.46%）使用抗菌药物治疗，16例（61.54%）未使用抗菌药物，未使用抗菌药物患儿中入院3d内感染发生率为0。

表4溶血组与非溶血组患儿抗菌药物使用、感染发生情况比较[n(%)]

a：未作统计分析。

2.4各指标间相关关系

溶血组患儿入院时日龄（r=-0.314,P=0.000）、TB(r=-0.334,P=0.000）、DB(r=-0.232,P=0.001）和CRP分别存在负相关关系，入院时日龄（r=-0.744,P=0.000）、TB(r=-0.556,P=0.000）、DB(r=-0.273,P=0.028）和PCT分别存在负相关关系。另外溶血组患儿入院时日龄和TB(r=0.620,P=0.000）、DB(r=0.334,P=0.000）存在正相关关系。

3、讨论

新生儿溶血病起源于胎儿期。母胎血型不合，胎儿红细胞表面具有母亲体内不存在的父源性血型抗原，当胎儿红细胞通过胎盘进入母体循环，或母体通过其他途径接触这些抗原，母体被该抗原致敏后会产生相应的IgG类血型抗体经胎盘进入胎儿血液循环，与胎儿红细胞表面的血型抗原结合，后在单核-巨噬细胞系统被巨噬细胞及自然杀伤细胞释放的溶酶体溶解破坏进而发生溶血[5]。人类目前已知26个血型系统和400多种血型抗原[6]，其中超过60种血型抗原能够发生溶血反应[1]。除了常见的ABO及Rh血型不合导致新生儿溶血病外，其他少见的红细胞血型系统如MNS、Kidd、Duffy及Kell血型不合导致的新生儿溶血病也有报道[7,8,9]。对比国内与国外，发病率最高的新生儿溶血病仍为ABOHDN[7,10]，约有20%的新生儿存在ABO血型不合[1]，对3160例新生儿高胆红素血症住院患者的病因分析显示，ABOHDN占比为18.6%[11]。

ABOHDN引起的黄疸出现时间早，进展快，可迅速发展为高胆红素血症，古丽等[12]对108例ABOHDN患儿的研究发现，生后48h内出现黄疸的比例高达94.4%。另有研究表明，早期监测新生儿黄疸并开始干预治疗，可有效控制血清胆红素水平，降低ABOHDN合并重度高胆红素血症及胆红素脑损伤的发生[13]。重庆市妇幼保健院为妇幼保健机构，产科母婴区新生儿接受常规的黄疸监测，对母婴ABO及Rh血型不合的新生儿进行溶血筛查，以便早发现、早诊断HDN，并及时转诊到新生儿科治疗。本研究203例ABOHDN患儿中，有134例来源于重庆市妇幼保健院产科，占比达66%；门诊和转诊病例为69例，占比为34%，说明医院大部分的ABOHDN患儿在产妇出院前即被诊断和治疗，ABOHDN住院患儿的主要来源为产科母婴区。溶血组新生儿的中位入院日龄为3d，远低于非溶血组新生儿的中位入院日龄；同时，溶血组新生儿入院时的血清TB和DB值，明显低于非溶血组，表明对母婴区新生儿进行规范的黄疸管理，可以早期诊断和治疗ABOHDN，避免血清胆红素的异常升高。本研究中通过对两因素间的相关性分析发现，ABOHDN患儿入院时的TB及DB水平与入院日龄呈正相关，这也提示积极干预能够早期阻断ABOHDN患儿TB、DB值的升高，避免进展为重度黄疸及其可能导致的不良后果。

CRP和PCT是临床常用的炎症指标，用以协助诊断感染和指导抗菌药物使用。当机体处于感染、创伤、炎症及癌变时，在多种细胞因子如白细胞介素-6(IL-6）、IL-1或肿瘤坏死因子α（TNF-α）的介导下，肝脏合成CRP增加[14]。健康新生儿出生后早期的CRP会受到诸多因素的影响，包括胎龄、出生体重、分娩方式、分娩时间、产前激素及抗菌药物使用等。对于足月新生儿，出生时CRP的参考值为0.1(0.01～0.65)mg/L，后逐渐升高，日龄21h为1.5(0.2～10.0)mg/L，日龄56～70h达峰值1.9(0.3～13.0)mg/L，后逐渐下降，日龄96h为1.4(0.2～9.0)mg/L[15]。另一项研究发现，对于不合并感染的足月新生儿，其生后CRP峰值出现的时间为（42±12)h。早产儿生后CRP也有类似先升高后下降的变化过程，只是其升高的幅度通常不及足月儿。新生儿这种生理性的CRP变化独立于感染存在，很大程度上是继发于分娩时的应激反应[16]。新生儿出生后或者怀疑感染后6～24h及再延24h后连续2次测定CRP，对早发性败血症及晚发性败血症的阴性预测值达到99.7%[3]。PCT是机体在全身炎性反应特别是细菌感染时释放的一种急性可溶性蛋白，是严重细菌感染和脓毒症的早期诊断标志物。PCT在健康人体内微量存在，其稳定性好，半衰期为20～24h，血清PCT水平通常小于0.1ng/mL[4]。对于足月新生儿，出生时PCT的参考值为0.08(0.01～0.55)ng/mL，日龄24h达峰值2.9(0.4～18.7)ng/mL，后缓慢下降，日龄80h为0.3(0.04～1.80)ng/mL。相较于足月儿，早产儿PCT值的升高出现更早，上升幅度更大，达峰后下降速度更慢[15]。一项对年龄28d以上人群的Meta分析显示，PCT值对脓毒症诊断的灵敏度为0.77(95%CI:0.72～0.81），特异度为0.79(95%CI:0.74～0.84)[17]。另一项对胎龄大于24周，且出生28d内新生儿的meta分析显示，PCT对新生儿败血症诊断的灵敏度为0.72～0.79[18]。本研究病例中，溶血组患儿中位入院日龄为3d，稍晚于足月儿出生后CRP和PCT峰值出现时间，此时的CRP和PCT值还处于生理性的下降阶段。而非溶血组患儿中位入院日龄为7d，大于溶血组患儿的中位入院日龄，此时的CRP和PCT值基本处于常规低水平。由此可见，入院日龄的差异可能导致入院早期溶血组CRP和PCT值较非溶血组更高（P<0.05）。相关性分析提示溶血组患儿入院日龄和CRP(r=-0.314,P=0.000）及PCT(r=-0.744,P=0.000）存在负相关关系，这也同CRP和PCT的生理性变化规律一致。

因两组病例入院日龄存在明显差异，为了排除日龄的影响，本研究又将CRP和PCT值以基于日龄为基础的参考值进行进一步分析。由于HDN和新生儿感染是导致足月新生儿重度黄疸的主要原因[19]，临床对住院黄疸患儿通常会进行常规的溶血和感染筛查，即使对于明确诊断的ABOHDN患儿，也需警惕合并感染。本研究提示，入院第1天溶血组CRP和PCT的异常检出率均高于非溶血组（P<0.05），和裴夏南等[20]报道的新生儿单纯发生溶血时CRP有轻度增高的结果相似。对于CRP和PCT值在足月ABOHDN患儿中升高的原因，推测可能与机体发生的免疫性溶血反应有关，具体的机制尚需进一步研究。但此时CRP和PCT值升高的幅度较低或持续时间较短，可与感染性疾病相区别。在本研究中，溶血组和非溶血组抗菌药物使用率均较低，但溶血组仍高于非溶血组（P=0.002）。在溶血组抗菌药物使用病例中，合并CRP异常/或PCT异常/或CRP+PCT异常率为66.67%，可见CRP或/和PCT异常在抗菌药物使用中占主要原因。继续分析显示两组患儿入院3d内感染发生率分别为0.49%（新生儿坏死性小肠结肠炎合并败血症1例）和0，差异无统计学意义（P=0.241）。对于溶血组中存在CRP或/和PCT异常的26例患儿，有16例（61.54%）经慎重评估亦未使用抗菌药物治疗，这16例患儿入院3d内感染发生率为0。这提示尽管溶血组患儿CRP或/和PCT值异常比例更高，但并非等同于其感染发生率更高，大部分炎症指标异常的溶血患儿在充分评估及严密监测下未使用抗菌药物治疗，其总体感染发生率并未增加。李秋月等[21]的研究也发现HDN患儿严重感染的发生率并未升高，不建议对HDN患儿常规完善血培养及抗菌药物治疗。

本研究结果显示，足月ABOHDN患儿入院日龄较小及体内发生的免疫性溶血反应，可能导致入院早期CRP和PCT值较非溶血性黄疸患儿高，但是感染发生率并未增加。临床对于合并CRP或/和PCT异常的ABOHDN，需充分结合其日龄、围产期病史及临床表现，动态监测炎症指标，规范感染诊断并合理使用抗菌药物。

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基金:重庆市自然科学基金项目(cstc2020jcyj-msxmX052