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新生儿侵袭性B族链球菌感染的临床特点及防治策略

2024-05-30 166 上传者：管理员

摘要：B族链球菌(GBS)是引起围产期孕妇和新生儿侵袭性感染的重要病原菌，新生儿侵袭性GBS感染主要表现为脓毒血症、肺炎、脑膜炎，发病机制与宿主免疫功能和菌株毒力相关，产前GBS筛查和预防性使用抗生素是减少新生儿侵袭性GBS感染的重要措施。本文就新生儿侵袭性GBS感染的临床特点及防治策略进行综述，为临床及时诊断及治疗GBS,以改善其预后提供参考。

关键词：
B族链球菌
侵袭性感染
新生儿
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B族链球菌(group B streptococcus,GBS)隶属β溶血链球菌，为革兰阳性细菌。侵袭性GBS感染是指从正常无菌部位取标本培养呈GBS阳性，同时伴有相应的临床表现，如肺炎、败血症、脑膜炎、脑病、骨髓炎等。GBS根据其细胞壁上的荚膜多糖特异性可分为10个血清型(Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ),目前最常见的荚膜多糖类型是Ⅰb型(44.4%),其次是Ⅲ型(40.7%)、Ⅱ型(11.1%)和Ⅰa型(3.7%)。除以上4种外，Ⅴ型在新生儿侵袭性GBS感染中逐渐增加，并且毒力极强[1]。GBS是一种条件致病菌，人群中15%～35%为健康携带者，全球孕妇GBS定植率约18%,定植部位基本为阴道、尿道、肠道，可在分娩期间通过污染的羊水及产道垂直感染新生儿，也可通过产后母婴水平传播[2]。全球新生儿侵袭性GBS总体发病率为0.49‰,以非洲地区最高(1.12‰),亚洲地区最低(0.3‰),我国发病率为0.55‰,高于全球平均水平[3]。本文就新生儿侵袭性GBS感染的临床特点及防治策略进行综述，为临床及时诊断及治疗GBS,以改善其预后提供参考。

1、新生儿侵袭性GBS感染的发病机制

1.1 GBS与宿主细胞黏附

GBS定植与侵入感染宿主细胞前需借助其表面蛋白的黏附作用。细胞表面的免疫原性细菌黏附素可促进GBS与人宫颈和肺上皮细胞表面的黏附，以及纤维蛋白原结合蛋白、富丝氨酸重复蛋白、层粘连蛋白结合蛋白与细胞质基质成分的结合。此外，表面蛋白酰基载体蛋白通过与宿主细胞表面的黏多糖和整合素相互作用，促进GBS与细胞结合，以上作用可为GBS进一步入侵细胞提供途径[4,5]。

1.2 GBS入侵宿主细胞

与宿主细胞相结合后，GBS释放β溶血素和环磷酸腺苷因子溶解细胞膜。β溶血素通过干扰细胞膜正常功能和结构，使细胞膜溶解、自噬、死亡[6]。环磷酸腺苷因子有协同溶血作用，通过在细胞膜表面聚合形成孔隙，促进溶血素对细胞膜的裂解。同时，透明质酸酶通过破坏结缔组织间质中的透明质酸，分解结缔组织中的蛋白多糖，减少细菌在组织中的穿梭阻力，协助致病菌传播扩散。有研究发现，GBS可以产生膜囊泡，膜囊泡中含有多种细胞外基质，能降解蛋白酶和成孔毒素，这些有毒物质可能导致绒毛膜胶原降解，从而引发早产[7]。

1.3与宿主免疫反应

荚膜多糖含有唾液酸残基结构，与人细胞表面糖化物类似，可保护细胞免于被吞噬清除。荚膜多糖通过免疫逃逸，最终使细菌在宿主体内大量繁殖。CspA为GBS的表面蛋白，能聚集GBS和降解纤维蛋白原，使GBS表面被纤维蛋白原覆盖，模拟宿主细胞成分进入宿主免疫细胞[5],并经血液循环扩散至各个组织，激活机体免疫应答程序，引发炎症反应。孕妇阴道发生GBS感染时，主要由肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞参与抗炎反应[8]。胎儿和新生儿体内则多由树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞介导免疫应答。胎儿发生炎症并不完全由细菌侵入性感染所致，如GBS诱导的绒毛膜羊膜炎则是无菌性损伤。

2、新生儿侵袭性GBS感染的发病类型及临床特点

2.1早发型GBS疾病(GBS early-onset disease, GBS-EOD)

GBS-EOD指出生后7 d内发病的GBS感染性疾病，是新生儿侵袭性GBS感染最常见类型。母体GBS定植是新生儿GBS-EOD的主要危险因素，胎膜早破、早产、绒毛膜羊膜炎、产时发热、母体低龄、既往有侵袭性GBS感染史、黑色人种、母体免疫力低下、妊娠期间明确诊断GBS菌尿是次要危险因素[9]。GBS-EOD症状以肺炎、脓毒血症多见[10],临床表现缺乏特异性，与新生儿呼吸窘迫综合征难以区分。新生儿吸入污染羊水后，GBS在β溶血素介导的炎症级联反应下，损害肺泡及毛细血管屏障功能，引发间质性肺水肿，出现气促、发绀、呻吟等呼吸窘迫改变，严重者可继发肺出血、循环功能衰竭、持续性肺动脉高压等，病情凶险，危及生命[11]。GBS脓毒血症一般可由GBS肺炎演变而来，疾病早期可与GBS肺炎重叠，但血培养呈GBS阳性，一般感染后24～48 h内病情逐渐进展，出现嗜睡、反应差、少哭少动、心动过速、体温过高或降低、呼吸困难、抽搐等。一项纳入71例小婴儿GBS-EOD和晚发型GBS疾病(GBS late-onset disease, GBS-LOD)脓毒血症的回顾性分析显示，GBS-EOD脓毒血症以呼吸道症状为首要表现[12]。因此，对于有GBS感染合并肺炎的新生儿，应尽早采取治疗措施，防止病情恶化，降低脓毒血症发生风险。通过病史、临床表现及实验室检查对早期识别病情有重要意义，但目前对GBS脓毒血症的研究偏少，缺乏对GBS-EOD特异性诊断的循证医学依据。

2.2 GBS-LOD

GBS-LOD是出生后7d至3个月内通过母婴水平传播、社区获得、医院感染途径而发生的GBS,以脑膜炎发病居多，其他发病形式如化脓性关节炎、骨髓炎、肺炎、蜂窝织炎也有报道[13]。早产、低出生体重儿和母体GBS定植是GBS-LOD的主要危险因素。早产儿和低出生体重儿免疫功能低下，从母体获得的特异性抗体浓度低，肠管壁薄弱，长时间住院导致院感风险增加，对GBS的易感性也增加。早产儿肠道微生态发育欠成熟，肠道菌群环境易受抗生素、配方奶喂养干扰，可能会影响GBS对新生儿宿主环境的适应性，增加由定植GBS转变为GBS-LOD的风险[14]。有研究发现，日龄越大的小鼠肠道菌群表型越发达，患GBS感染的风险越低，表明GBS肠道易感性与肠道微生态有关[15]。通过分娩期吞咽污染羊水或哺乳期接受含有GBS母乳的途径，GBS可定植于新生儿胃肠道，侵入肠上皮并进入血液，最终透过血脑屏障导致发生脑膜炎。GBS入侵血脑屏障机制尚不完全清楚，可能与细菌黏附、破坏和炎症反应有关。GBS脑膜炎表现无特异性，以颅内高压和神经系统受损常见。在GBS疾病中，脑膜炎的发生多提示预后不良，往往继发癫痫、听力或智力障碍、语言运动发育落后等后遗症。有研究显示，GBS感染脑膜炎与儿童后期死亡和神经功能发育障碍风险增加相关，相应的家庭经济负担和社会医疗负担也加重[16]。

3、新生儿侵袭性GBS感染的诊断

3.1脐血生物标志物

脐血生物标志物可以在GBS疾病早期提供诊断信息，甚至早于临床体征。采集脐血标本操作简单、无痛、非侵入性，同时可减少医源性贫血。脐血中可用作检测的标志物有C-反应蛋白、降钙素原、白细胞介素、肿瘤坏死因子-α、干扰素γ、血清淀粉样蛋白A、前蛋白等。C-反应蛋白在区分GBS感染和非感染方面表现不佳，灵敏度较低(约50%),而降钙素原和白细胞介素-6识别早期GBS疾病的灵敏度和特异度均较高。有研究显示，白细胞介素-6识别早产儿GBS感染的灵敏度和特异度均>95%,高于识别足月新生儿GBS感染[17]。

3.2病原学检查

血培养是诊断GBS感染的金标准，但等待结果时间较长，且受细菌载量低、标本量不足和抗生素使用影响，其灵敏度较低。美国儿科学会关于评估早发型和迟发型脓毒症的指南建议血培养标本采集量应至少为1 ml[18]。分子技术具有高灵敏度和阴性预测值，可应用于早期GBS病原学证据检查，标本类型较血培养广泛，外周血、脑脊液、气道深部吸取物等均可用于检测，但采集过程中应尽可能减少有菌部位正常菌群导致标本的污染，进而提高可信度[19]。

3.3脑脊液检查

GBS并发脓毒血症和脑膜炎风险极高，即使血培养结果呈阴性，也无法完全排除脓毒血症和脑膜炎感染。因此，应在严重感染、抗生素治疗效果不佳时及时进行腰椎穿刺。

3.4影像学检查

胸部X线、头颅MRI、肺部超声等虽对GBS疾病诊断无特异性，但可用于早期识别病情，对判断病情进展和及时处理并发症有积极意义[20]。

4、新生儿侵袭性GBS感染的治疗

新生儿侵袭性GBS感染的基本治疗策略包括产时抗生素预防(intrapartum antibiotic prophylaxis, IAP)和对症支持治疗。IAP是GBS感染最常用的治疗手段，分娩前4 h给予GBS感染孕妇抗生素，可有效防止新生儿GBS-EOD。对于已发生侵袭性GBS感染的新生儿，也可以使用抗生素治疗。美国儿科协会推荐新生儿GBS感染管理法则如下：(1)新生儿出生后出现脓毒血症迹象，即全身各系统综合表现，如气促、呻吟、低血压、发热或低体温、反应低下、拒奶等，结合血常规、血培养、脑脊液等检查，行全面诊断性评估后予以抗生素治疗。(2)无脓毒血症表现，但孕妇合并绒毛膜羊膜炎，评估新生儿出生后血培养和血常规结果后行抗生素治疗。(3)孕妇有IAP指征但未处理，非早产或胎膜早破<18 h且出生后临床表现良好的新生儿，则加强护理监护，观察≥48 h;若为早产或胎膜早破≥18 h的新生儿，需结合血常规或血培养行有限诊断性评估后观察≥48 h。(4)孕妇接受正规IAP处理、临床表现良好者，则观察≥48 h。观察期间若出现脓毒血症症状，处理方式同(1)[21]。关于新生儿侵袭性GBS感染抗生素治疗的指南文献较少，我国2021年《预防围产期B族链球菌病(中国)专家共识》[22]指出，青霉素是治疗GBS感染的首选抗生素，氨苄西林是青霉素合适的替代品，但抗菌谱较窄。目前尚无对青霉素或氨苄西林耐药的GBS病例，若青霉素过敏，首选头孢唑林，或根据GBS菌株耐药性选择；若头孢类抗生素也过敏，则根据GBS菌株对克林霉素的药敏情况进行选择：对克林霉素敏感者选用克林霉素，对克林霉素不敏感者选用万古霉素[21,22]。但有研究认为，围产期使用抗生素会影响新生儿肠道菌群，干扰肠道巨噬细胞发育，降低血液中性粒细胞水平，不利于新生儿免疫功能的建立[23]。新生儿侵袭性GBS感染的治疗方式还包括其他对症支持治疗，如呼吸支持、纠正内环境紊乱、营养支持，严重脓毒症者可予以糖皮质激素调节免疫和使用血管活性药物纠正休克等。

5、新生儿侵袭性GBS感染的预防

5.1 GBS筛查和IAP实施

孕妇GBS定植是新生儿GBS疾病的主要危险因素，降低发病率的关键在于孕期筛查GBS和实施IAP。2020年美国妇产科学会对新生儿GBS疾病预防新建议指出：(1)已明确诊断GBS菌尿，或既往有GBS感染新生儿分娩史的孕妇，无须行GBS筛查，可直接接受IAP;非以上两种情况的孕妇均需在孕36～37周行GBS筛查，结果阳性或有新生儿GBS疾病高危因素的孕妇需接受IAP。(2)GBS培养阳性的孕妇，若在胎膜完整、择期剖宫产情况下，则无须实施IAP。(3)若GBS培养结果未知，但存在以下任一危险因素的孕妇应实施IAP:早产、胎膜早破≥18 h、产时体温≥38℃;如无上述指征，可根据既往是否有妊娠期GBS定植作为实施IAP的参考。2020年一项研究指出，以上预防策略实施以来，欧美国家GBS-EOD发病率显著降低，但GBS-LOD发病率无显著变化。该策略存在抗生素耐药、低收入国家难以开展等弊端，故有待进一步优化[24]。

5.2疫苗

疫苗是预防GBS定植最有效的干预措施，目前已有GBS疫苗逐步研发被运用于临床试验。荚膜多糖母源抗体可降低GBS感染风险，但荚膜多糖疫苗的免疫原性低，其产生的IgM抗体无法通过胎盘传输，故对新生儿出生后GBS感染无明显保护作用。此外，GBS菌株可以转换荚膜血清型，从而逃避疫苗接种后宿主的免疫清除[25]。荚膜多糖联合蛋白疫苗可提高免疫原性和反应性，诱导B细胞产生IgG抗体，具有T细胞和B细胞记忆，产生长期保护作用。血清型Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ是GBS感染的主要致病菌，靶向血清型Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ的五价疫苗正处于临床前开发中，但仍有尚未分型的菌株可导致疾病发生。各类型菌株均有共同表面蛋白，针对这些表面蛋白如Alpha C/Rib的蛋白疫苗可改善疫苗局限性，目前有部分临床Ⅰ期试验证实了其安全性和有效性，具有一定临床应用前景[26]。

5.3益生菌

GBS定植与肠道/生殖道微生态环境有关，有研究发现，孕35～37周的孕妇接受罗伊乳杆菌和鼠李糖乳杆菌治疗后，GBS定植率下降，且减少了GBS的母婴垂直传播风险[27,28]。但此项研究样本量少，治疗时间较短，结论存在局限性，益生菌是否可减少新生儿GBS疾病的发生有待进一步探讨。

6、小结与展望

侵袭性GBS感染在新生儿中发病率较高，尤其在新生儿早发型脓毒症中，GBS感染是导致脓毒症最常见原因。孕期病原学筛查、IAP是预防此病的有效措施，可极大降低新生儿侵袭性GBS感染的发病风险。GBS感染新生儿出生后应积极开展实验室检查，使用有效抗生素，给予常规对症支持治疗，早期识别并评估病情严重程度，防止恶化。未来仍需解决抗生素应用于新生儿的安全性问题，疫苗虽可广泛应用于新生儿主动免疫，但因GBS菌株种类多且复杂，研发有效疫苗应用于临床仍需较长的时间。益生菌可降低GBS定植，但缺乏有效循证支持，且在新生儿GBS疾病中疗效不明，未来可继续研究探讨。

参考文献:

[22]中华医学会围产医学分会,中华医学会妇产科学分会产科学组.预防围产期B族链球菌病(中国)专家共识[J].中华围产医学杂志,2021,24(8):561-566.

[26]郭孟杨,高薇,袁林.新生儿B族链球菌感染流行病学和预防策略近十年来的研究进展[J].中国当代儿科杂志,2023,25(5):534-540.

文章来源:陈誉,李敏,唐彬秩.新生儿侵袭性B族链球菌感染的临床特点及防治策略[J].现代临床医学,2024,50(03):215-218.