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分析重型COVID-19采用中药治疗的用药规律及药效特征

2020-04-28 483 上传者：管理员

摘要：目前，全球范围内新型冠状病毒肺炎疫情相对严峻复杂，探讨防治COVID-19中医药处方的用药规律，分析药效特征具有重要意义。本研究通过收集该院444例重型COVID-19患者的中药处方，并参照《中国药典》对中药名称进行标准化，提取药物的药味、药性、归经信息，结果显示使用频次最高的中药分别为茯苓、黄芪、广藿香、苦杏仁、白术、半夏、甘草、厚朴、麻黄、桂枝。药味以甘味、苦味和辛味居多，寒性和温性为主要药性，中药最多归为肺经，其次是胃经和脾经。运用IBMSPSSModeler18.0软件对中药进行关联分析，探索药物组方规律。结果显示，排在前5位的核心药物组合为广藿香-茯苓、黄芪-广藿香-茯苓、砂仁-茯苓、砂仁-广藿香、砂仁-黄芪。通过分析用药特点发现中药治疗重型COVID-19多采取祛内外湿邪，顾护脾胃，祛邪扶正，升陷平喘的治疗原则。通过“中药抗新型冠状病毒肺炎药效预测分析平台”进行核心中药的药效分析，显示药物靶点可直接或间接作用于COVID-19中特异表达细胞因子，发挥抗炎、抗病毒、调节免疫的作用，因此中药可从多靶点、多层次治疗重型COVID-19。

关键词：
中药抗新型冠状病毒肺炎药效预测分析平台
关联分析
数据挖掘
新型冠状病毒肺炎
用药规律
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2019年底，我国暴发了新型冠状病毒肺炎，该病具有传染性极强、潜伏期长、临床表现多样、易感人群广等特点[1]。本病迄今尚无特效治疗，亟待探索临床有效救治方案[2]。我国在此次抗击COVID-19疫情中一直坚持“中西医并重”的治疗方针，中药在抗疫中发挥了重要作用[3]。笔者所在机构为全国首批建设的中西医结合医院，2020年2月11日根据武汉市新冠肺炎疫情防控指挥部指令，我院被征收为新型冠状病毒肺炎定点收治医院。通过回顾性队列研究的方法分析我院重型与危重型COVID-19患者的病亡风险，结果显示，中药汤剂组的病亡风险较未服用中药汤剂组下降了87.7%[4]。基于上述研究结果，为了更好的总结重型COVID-19用药规律，本研究拟通过分析我院治疗重型COVID-19中药处方，总结用药规律及药物药效特点，为中医药治疗重型COVID-19提供参考。

1、资料与方法

1.1 数据来源

本研究收集了2020年3月20日前武汉市中西医结合医院收治的诊断为重型COVID-19患者的中药处方信息。

1.2 数据录入与核对

数据来源于我院HIS系统电子住院病历，使用标准电子数据库录入COVID-19重型患者的中药治疗处方信息。所有信息由2位医师检查，存在争议的地方由第3位研究人员判定。

1.3 数据整理

参照2015年版《中国药典》[5]对各处方的中药名称进行标准化，并提取药物的药味、药性、归经信息。

1.4 数据分析

对中药使用频次、药性、药味、功效进行频次统计。运用IBMSPSSModeler18.0软件，以Apriori算法设置最低支持度15%，最小置信度80%，最大前项为5对中药进行关联分析，以探索治疗COVID-19核心用药组方规律。借助“中药抗新型冠状病毒肺炎药效预测分析平台”（TCMATCOV平台）对使用频次最高的前15位中药进行药效作用分析。将蛋白质相互作用置信分数设置为0.5，分析药物对COVID-19疾病网络稳健性的影响。TCMATCOV平台是基于药物干扰肺炎疾病网络稳健性的方法来评估不同中药或方剂对于COVID-19疾病网络的扰动作用，从而对药物治疗重症和危重症COVID-19进行潜在有效性预测[6]。最后运用Gephi0.9.1软件绘制“药物-药物靶标-疾病蛋白”关系网络。

2、结果

2.1 用药规律

2.1.1 药物使用频次

本研究共收集444例重型COVID-19患者的1532个中药处方，包括304味中药。使用频次最高的15位中药分别为茯苓、黄芪、广藿香、苦杏仁、白术、半夏、甘草、厚朴、麻黄、桂枝、黄芩、砂仁、桔梗、佩兰、陈皮，见表1。

表1 中药使用频次

2.1.2 药物归经与性味分析

对使用频次>50的79味药物归经、性味分布进行分析。结果显示治疗重型COVID-19的高频中药以归肺经为主，其次是胃经和脾经；中药药味主要为甘味，其次为苦味和辛味；药性以寒性和温性居多，见表2。

表2 药物归经及性味分布

2.2 药物配伍的关联规则分析

对药物通过Apriori算法进行关联规则分析得到11个药物组合，置信度≥80%的基础上，支持度最高前5个药物组合依次为：广藿香-茯苓、黄芪-广藿香-茯苓、砂仁-茯苓、砂仁-广藿香、砂仁-黄芪，见表3。

表3 药物关联规则分析

2.3 中药对COVID-19疾病网络扰动评价

2.3.1 不同使用频次的中药对COVID-19疾病网络稳健性的扰动分析

扰动总分是从整体水平评价药物对于疾病网络的扰动作用，数值越高，药物对于疾病网络稳定的破坏程度越高。TCMATCOV平台还采用网络平均连接度、网络平均最短路径、连接度中心性和紧密度中心性4个指标共同评价疾病网络稳健性。网络平均连接度、连接度中心性和紧密度中心性越小，疾病网络越不稳健，这3个指标负的干扰率说明药物对于疾病网络的稳健性有破坏作用。网络平均最短路径越大，疾病网络越不稳健。对比高频中药组（使用频次≥150）、中频中药组（使用频次≥50）、低频中药组（使用频次≥10）和极低频中药组（使用频次＜10）的疾病网络扰动总分，每个组取前15位中药计算扰动总分，由高到低依次为：19.10（高频组）、18.97（中频组）、17.16（低频组）、14.39（极低频组），见表4。

表4 不同频次中药组对COVID-19疾病网络稳健性评分

2.3.2 高频中药对COVID-19疾病网络稳健性评分

使用频次最高的前15位中药扰动总分从高到低依次为：麻黄、陈皮、佩兰、桔梗、桂枝、黄芪、厚朴、白术、广藿香、黄芩、甘草、茯苓、半夏、砂仁、苦杏仁，见表5。

表5 高频中药对COVID-19疾病网络稳健性评分

2.4 高频药物核心靶点筛选

根据高频中药对COVID-19疾病网络稳健性扰动总分的排序，将排名前10名的中药进行核心靶点筛选。利用TCMATCOV平台预测的药物和靶标的关系，得到以上10味中药“中药成分-药物靶标疾病蛋白”异质网络的数据文件。数据文件中包含中药的潜在靶点即核心靶点，根据异质网络中标注的疾病特异性细胞因子得到与中药组分核心靶点的重叠靶点[7]。COVID-19中特异表达的细胞因子与中药核心靶点的重叠靶标有IL2，TNF，IL10，CCL2，CCL3，见表6。

表6 扰动评分最高的10味中药具体靶点分布

2.5 “药物-靶标-疾病蛋白”网络分析

根据TCMATCOV平台导出的10味中药“中药成分-药物靶标-疾病蛋白”异质网络的网络数据文件，可知10个高扰动中药（绿色节点）含有76种药物成分和24个药物靶标，与疾病蛋白相重叠的药物靶标有17个（蓝色节点），其中与COVID-19特异表达的8个细胞因子相重叠靶标有5个，分别为IL2，TNF，IL10，CCL2，CCL3（红色），另3个疾病显著变化的细胞因子SOCS3，IL7，CXCI10（橙色）与药物靶标无重叠靶标，可通过关系密切的疾病蛋白与药物靶标相对接，见图1。

图1 “药物-靶标-疾病蛋白”网络分析

3、讨论

新型冠状病毒肺炎属于“疫”病范畴。仝小林院士认为此次新型冠状病毒肺炎当属“寒湿疫”，但同时也指出该病可气郁化热、湿热内蕴、变燥伤阴，以致气阴大伤[8]。从临床表现来看，患者多数起病时直接表现为肺脏病证，符合“温邪上受，首先犯肺”的规律。此外，消化系统症状也是本病的常见表现，脾胃同属中土，湿为土之气，湿土之气同类相召，湿热疫毒之邪终趋脾胃，脾失健运，胃失和降，出现脘痞、腹胀、呕恶、便溏等湿邪中阻的症状，此时湿邪不仅是“外湿”，更多的是“内湿”。从病性病势而言，湿属黏腻阴邪，与阳热之邪相搏，则胶着难解、不易祛除。气虚之人卫外不固，易受疫疠之邪所犯；痰湿之人，寒湿疫疠之外邪引动内湿，内外合邪故发病，这也可能是COVID-19病程长、缠绵难愈、危重患者恢复慢的缘由[9]。我院对每位重型COVID-19患者采取精细化管理，一人一方，并根据患者病情的变化调整或更换处方，大部分患者住院期间使用3～5个处方。本研究通过分析444例重型COVID-19患者住院期间的1532个中药处方，总结中药治疗重型COVID-19用药规律及药效特征。

3.1 处方中的高频药物及性味、归经

本研究发现重型COVID-19处方用药中寒性药与温性药较多，体现了COVID-19虽属“寒湿疫”，但该病可气郁化热、湿热内蕴的特点，因此在治疗上有温化寒湿与清热燥湿之别。用药多以甘、苦、辛为主，体现了COVID-19发展到重症阶段，其正气受损，苦辛燥湿祛邪的同时，当扶助正气，若寒湿伤阳，则以辛甘温，助阳扶正；若湿热胶结，损伤气阴，则甘寒养阴。药物的归经主要是肺、胃、脾经，体现了COVID-19的病位在肺，易累及脾胃的传变特点。处方中使用频次最高的15味中药分别为茯苓、黄芪、广藿香、苦杏仁、白术、半夏、甘草、厚朴、麻黄、桂枝、黄芩、砂仁、桔梗、佩兰、陈皮，体现了除湿、平喘、扶正、祛邪的治疗原则。

3.2 药物的配伍特点

通过关联规则分析探索药物的配伍规律，分析结果显示广藿香-茯苓、黄芪-广藿香-茯苓、砂仁茯苓是处方中最常出现的药物配伍。广藿香，化湿和中，以“祛除阴霾湿邪”[10]；茯苓，利水渗湿，健脾扶正，二者相合，既祛外湿，亦渗内湿，体现了COVID-19致病特点——湿邪。黄芪，益气补中，《医学衷中参西录》[11]言“能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷”；又云“大气者，充满胸中，以司肺呼吸之气也”；“胸中大气下陷，气短不足以息，或努力呼吸，有似乎喘，或气息将停，危在顷刻”。COVID-19的重症患者多见呼吸困难、动辄气喘症状[7]，因此黄芪与广藿香、茯苓相配，共凑祛湿、益气、升陷、平喘之效，反映了COVID-19发展到重症，从病性而论，多因实致虚，虚实夹杂，当治以祛邪扶正为要，从病势而论，COVID-19导致的喘证，病情更加危笃，故重症时配黄芪既可扶正又防喘息骤然加重。砂仁，化湿行气，止呕止泻，与茯苓相配，反映了COVID-19的重症患者除典型的肺系症状外，亦多累及脾胃的疾病传变特点，一方面是因为湿邪困遏脾胃气机，另一方面，则因为阳明居中，主土，万物所归，无所复传，外感邪气易传入阳明[12]。本研究发现，重症COVID-19的临床特点为病因以湿邪为主，病位主要在肺，累计脾胃，病势较重，变化迅速。临床采取共祛内外湿邪，顾护脾胃，祛邪扶正，升陷平喘的治疗原则。

3.3 高频药物的网络药理学分析

通过“中药抗新型冠状病毒肺炎药效预测分析平台”对比高频、中频、低频及极低频组药物的扰动总分，其分值依次递减，提示高频药物较低频药物对COVID-19疾病网络破坏性大，说明高频药物在治疗该病时可能有更好的疗效。本研究进一步通过该平台分析药物靶点、COVID-19中特异表达细胞因子及疾病蛋白的关系，发现高频中药一方面可以通过IL2，TNF，IL10，CCL2，CCL3这些重叠靶标直接作用于疾病特异表达细胞因子；另一方面通过调控与疾病特异表达细胞因子联系密切的疾病蛋白作用于COVID-19中特异表达细胞因子。例如，与疾病细胞因子SOCS3，IL7，CXCI10相关的70个疾病蛋白中17个蛋白与药物靶标相重叠，药物靶标通过调控这17个疾病蛋白作用于SOCS3，IL7，CXCI10。TNF既是高频中药均有的重叠靶标，又在药物靶标和疾病细胞因子SOCS3，IL7，CXCI10之间起到联络作用。TNF-α是细胞因子风暴的核心炎症因子，能引起其他细胞因子水平上升，TNF-α对肺有强烈的毒性，能诱导肺内皮细胞活化、白细胞迁移、粒细胞脱颗粒和毛细血管渗漏，积聚的水肿液进一步阻碍肺泡细胞的灌流和氧气的交换。通过下调TNF对防治细胞因子风暴的发生和进展具有重要意义[13-14]。IL-2是一种能扩增细胞毒性T淋巴细胞、增强自然杀伤细胞活性和激活LAK细胞活性的细胞因子[15],能对抗原刺激快速作出反应，调节免疫功能[16]。核心中药通过调节COVID-19中特异表达细胞因子起到抗炎、抗病毒、调节免疫的作用，可从多靶点、多层次治疗COVID-19。

参考文献：

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