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姜黄素治疗冠状病毒病2019感染研究进展

2023-10-31 262 上传者：管理员

摘要：：冠状病毒病2019(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)导致的疾病，目前该病毒的流行仍未得到良好控制。因此，深入分析该病毒感染的病理生理学特点并研发潜在的治疗药物的需求十分迫切。姜黄素作为植物提取物，已有研究证实其具有抗炎、抗肿瘤及抗氧化的特性，可帮助改善多种呼吸道症状，降低胃肠道系统的炎症反应，具有抗凝血功能，可作为治疗COVID-19的潜在药物。因姜黄素生物利用度较低，临床试验中通过使用纳米递送系统，使用佐剂，使用新剂型等策略来提高口服姜黄素的生物利用度。本文旨在探讨姜黄素的作用机制及药用潜力，汇总目前姜黄素治疗COVID-19的临床研究现状，以期为后续研究和开发治疗COVID-19的姜黄素制剂提供参考。

关键词：
临床试验
免疫调节
冠状病毒病2019
姜黄素
生物利用度
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2020-02-11国际病毒分类委员会将新型冠状病毒正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),世界卫生组织将这一病毒导致的疾病正式命名为冠状病毒病2019(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)。COVID-19的主要症状为发热、咳嗽、气短、嗅觉或味觉丢失，严重患者会表现出急性呼吸道感染及多器官衰竭，该疾病发展与肺中过度炎性反应有关，释放出超量的细胞因子被称为“细胞因子风暴”,可导致肺水肿、肺不张、急性肺损伤或急性呼吸道窘迫综合征[1]。2023-01-30世界卫生组织委员会一致认为，COVID-19仍然是一种危险的传染病，对健康和卫生系统造成重大损害。值得注意的是，很多植物提取物已被证明可作为治疗COVID-19的潜在药物候选者[2]。本文探讨姜黄素的抗病毒活性及在COVID-19治疗中的应用。

1、SARS-CoV-2感染的病理生理学

SARS-CoV-2属于包膜病毒，其遗传物质为单链核糖核酸，归类为β冠状病毒[3]。SARS-CoV-2感染的过程包括以下几个阶段：①抑制宿主抗病毒及天然免疫反应，增加宿主细胞感染；②病毒复制引发感染细胞的氧化应激反应；③受感染细胞表达并分泌大量化学因子或细胞因子；④各种因子，如集落刺激因子、干扰素、白细胞介素(interlenkin, IL)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)等，造成急性炎症反应，引起细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome, CSS)[4,5,6]。

SARS-CoV-2感染的CSS可造成肺损伤，组织纤维化及肺炎。而且，噬血细胞综合征或巨噬细胞激活综合征的症状会导致系统性炎症过度反应、血浆渗漏、外周组织液聚集及低血压。严重的肺部炎症，水肿，肺部组织液聚集会影响气体交换，导致系统性缺氧，多器官衰竭，并伴有弥散性血管内凝血[7]。值得注意的是，该病毒可影响多个重要器官和系统，但其致病机制却依然不明确。通常情况下，感染人群表现为发热、咳嗽、气短、凝血异常、心脏异常、疲劳及死亡。病毒造成的复杂多样的反应需要综合的治疗方式，并纳入具有多种作用潜能的单一化合物来优化治疗。3年多来，SARS-CoV-2已有多种变异株，这些变异株的广泛传播引起了多轮爆发，特别是在病毒突起基因上的变异造成了多个氨基酸残基改变，改变了突起蛋白的结构特征，从而减少了人类抗体的水平，并中和了由感染或疫苗产生的抗体[8]。

2、姜黄素的作用机制及药用潜力

2.1姜黄素对于呼吸道的作用

姜黄素在保护呼吸道健康中发挥重要作用，可帮助改善多种呼吸道症状。治疗核心在于防止及调节氧化压力和炎症。动物实验已证实姜黄素可调节肺损伤大鼠的细胞死亡、炎症及氧化压力，研究结果提示姜黄素及其类似物可作为细胞因子基因抑制药[9]。并且，研究已证实姜黄素具有抗炎、抑制肿瘤和抗氧化作用，可作为肺损伤和污染物相关疾病的有效治疗方式[10]。

2.2姜黄素对于胃肠道的作用

姜黄素可消除自由基，螯合某些化合物，从而降低胃肠道系统的炎症反应。而且，由于姜黄素在胃肠道的生物利用度更高，姜黄素可抑制胃肠道肿瘤的发生，如食管癌、口腔癌、胃癌、结直肠癌等。通过清除超氧离子、单态氧、羟自由基及其他活性氧簇，姜黄素可抑制过氧化物引起的DNA损伤及脂类过氧化。姜黄素还能调节多种信号通路，进而产生多种抗癌及抗炎效用。目前临床前试验和临床试验证实姜黄素具有胃肠道保护作用，安全有效[11,12]。

2.3姜黄素对于凝血的影响

姜黄素的另一个特性是抗凝血功能。活体试验中显示姜黄素通过抑制凝血因子Xa,延长凝血酶原时间和激活的部分血栓形成时间[13]。另一项研究表明，在用姜黄素处理的人类血液样本中，血栓烷B2的形成显著降低，表明姜黄可能具有预防血小板聚集的能力[14]。结果表明，姜黄素与当今许多血液稀释剂密切相关。

2.4姜黄素的药用潜力

姜黄素的化学名称为1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮或二氟甲酰甲烷，是一种淡黄色的色素和酚类成分，存在于姜黄和其他姜黄属植物的根茎中，几个世纪以来，一直作为调味品和治疗性药用天然化合物被使用。姜黄是姜科姜黄属多年生草本植物，在中国、东亚及东南亚广泛栽培。姜黄素是姜黄及其他姜科植物所含有的相关化合物，包括去甲氧基姜黄素，双去甲氧基姜黄素及环姜黄素，也被称为姜黄类素[15]。姜黄素约占姜黄重量的1%～6%,粗提取物中包括60%～70%姜黄素，20%～27%去甲氧基姜黄素及10%～15%双去甲氧基姜黄素，市面上销售的姜黄素中77%都是姜黄类素[16]。

研究证明姜黄素可抑制炎症、氧化压力、肿瘤细胞增生、细胞死亡，并能对抗细菌、真菌、病毒所导致的感染[17]。姜黄素抗炎效应涉及多种靶点的调节，核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)是一种转录因子，负责调节固有免疫和获得性免疫的基因表达，并调控炎症。此外，姜黄素还可以抑制脂质过氧化，并在调节多种抗氧化酶中发挥重要作用，如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。姜黄素还可激活核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 related factor 2,Nrf2),后者是重要的抗氧化转录因子[18]。

另外，姜黄素治疗能维持血液白细胞计数，增加抗氧化指标，提升抗体水平及脾内空斑形成细胞的水平，而且，姜黄素还能增强巨噬细胞的吞噬功能[19]。如前所述，姜黄素是一种多酚类化合物，与多酚结构相关的活性取决于姜黄素浓度，细胞类型和状态[20]。从分子层面上来说，姜黄素可通过多种通路介导药理活性，体外及体内试验均表明姜黄素可以通过激活Nrf2抑制流感病毒侵入和转录，阻滞NF-κB及炎症性细胞因子来减弱氧化压力和症状[21]。

3、姜黄素治疗COVID-19的临床试验

因姜黄素本身生物利用度较低，临床试验中报道了很多策略来提高口服姜黄素的生物利用度，如纳米递送系统，使用佐剂，使用新剂型等[22,23,24]。姜黄素在小肠和肝的代谢率较高，这也是其生物利用度低的原因，而胡椒碱的加入可以抑制肝和肠道中姜黄素葡糖苷酸化。伊朗伊斯法罕医学科学大学附属医院的一项随机、安慰剂对照、双盲、平行臂临床试验中，受试者是20～75岁经聚合酶链反应诊断为COVID-19的患者。将50例门诊患者和50例除重症监护病房外的住院患者，分别按1∶1的比例随机分配，每人领取1粒胶囊，试验组含有姜黄素500 mg+胡椒碱5 mg,安慰剂组含有麦芽糖糊精505 mg,每日2次，午餐和晚餐后服用，持续2周。结果表明，联合使用姜黄素和1%胡椒碱能显著提高姜黄素生物利用度，且发挥了更好的抗氧化和抗炎效用。姜黄素和胡椒碱相互作用，形成分子聚合物，可通过抑制葡糖苷酸化提高生物利用度[25]。

使用纳米递送系统的姜黄素制剂可增加水溶性，降低降解率，控制释放，并增加吸收率，从而增加姜黄素循环时间，改善药代动力学及生物分布。伊朗进行的一项研究[21],以安慰剂对照组的方式，评估了纳米姜黄素作为替代药物治疗轻中度住院COVID-19患者的抗炎潜力。将60例COVID-19患者随机分为纳米姜黄素组和对照组，纳米姜黄素组接受每天纳米姜黄素240 mg的治疗，而对照组接受安慰剂，持续7 d,分别于第0天和第2天记录患者的临床表现和实验室参数。此外，2组所有患者均接受了洛匹那韦/利托那韦(Kaletra®) 400/100 mg治疗，口服，每日2次，连服7 d,以及重组人干扰素β-1a (interferon β-1a, IFN-β-1a) (ReciGen®)44 μg皮下注射，在5 d内每隔1 d注射1次。在第0天、第7天收集所有病人的静脉血样本。用荧光实时定量PCR和酶联免疫吸附试验评估血清炎性细胞因子IFN-γ、IL-1β、IL-6、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein, MCP1)和TNF-α的信使核糖核酸(messenger Ribonucleic Acid, mRNA)表达，以及IL-1β、IL-6和TNF-α的血清水平。纳米姜黄素组，IFN-γ (P=0.006)和TNF-α (P=0.04)的mRNA表达显著降低。除此之外，纳米姜黄素组与对照组之间IFN-γ (P=0.001)、IL-1β (P=0.0002)和IL-6 (P=0.008)的表达有相当大的差异，纳米姜黄素组与对照组之间IL-1β的血清水平有显著差异(P=0.042)。结果表明，与安慰剂组相比，纳米姜黄素组显著降低了炎症，纳米姜黄素可以作为一种补充药物用于抑制炎症并发症。伊朗进行的另一项随机、三盲、安慰剂对照研究[26],评估了含姜黄素纳米乳滴剂对新冠肺炎患者细胞免疫反应亚型和临床结果的影响。在这项研究中，20例患者服用纳米姜黄素，20例患者服用安慰剂，完成为期2周的试验。结果表明，在COVID-19炎症期应用纳米姜黄素可通过调节炎症免疫反应，加速急性炎症期的恢复。与安慰剂组相比，含姜黄素纳米乳滴剂显著改善了细胞免疫反应和临床结果。

有研究显示，姜黄素对细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzyme system, CYP450)产生抑制作用，后者对多种临床药物(如甾体)的I期代谢发挥重要作用[27]。通常情况下，甾体在控制新冠感染的炎症反应中是经常被使用的。因此，虽然姜黄素或姜黄类素的安全性已被美国食品药品监督管理局认可，但姜黄素对CYP450同工酶的抑制作用仍需要更多研究，来探明姜黄素与治疗新冠感染药物的相互作用。

4、姜黄素治疗COVID-19的挑战

人体临床试验显示口服姜黄素系统生物利用度较低，在血浆中通常发现姜黄素的代谢物，而不是姜黄素本身。姜黄素可在肝和结肠中快速转变为葡糖醛酸苷姜黄素及硫酸姜黄素，或者在肝中被还原为四氢姜黄素、六氢姜黄素及八氢姜黄素。一项在英国进行的试验表明[28],口服姜黄素3.6 g 1 h后，血浆中平均姜黄素浓度为(11.1±0.6) nmol·L-1,合并血浆样本的半定量测定结果显示硫酸姜黄素及葡糖醛酸苷姜黄素的浓度分别为(8.9±0.7)及(15.8±0.9) nmol·L-1,如果剂量低于每天3.6 g,姜黄素及其代谢物在血液中无法被测出。有研究提示口服姜黄素可能在胃肠道积聚，在术前口服姜黄素1周的患者中，在正常组织和癌症结肠组织中可以发现姜黄素。然而，如果结直肠癌肝转移的患者服用相同剂量后，在肝中没有检测到姜黄素，提示口服姜黄素并不能有效地经由胃肠道转移到其他组织[29]。为此，提升姜黄素生物利用度成为学术研究的热点。德国AQUANOVA公司使用创新胶束专利技术处理姜黄素，经临床试验表明，可提高姜黄素的生物利用度高达185倍[30]。

姜黄素可作为在临床及公共卫生场景下预防及治疗新冠感染的有效选择。首先，姜黄素可对包括SARS-CoV-2的多种包膜病毒发挥抗病毒效用，机制为①直接与病毒膜蛋白相互作用，破坏病毒包膜，抑制病毒蛋白酶，诱导宿主抗病毒反应；②姜黄素可保护患者减少致死性肺炎及急性呼吸窘迫综合征发生，这是通过干预NF-κB、炎症小体、IL-6转录信号及高迁移率蛋白1路径来实现的；③姜黄素在健康受试者和患病人群中均已证明是安全和可耐受的[31]。

根据上述对COVID-19流行病学及姜黄素药理作用的理解，姜黄素在新冠感染中治疗作用有待开发。姜黄素或姜黄类素已显示出对于控制炎症性疾病发挥有益作用，机制包括抗病毒、抗炎、抗凝血、抗血小板和细胞保护作用[32]。研究表明姜黄素具有成为新冠治疗药物的潜力，但受到临床试验人数和生物利用度较低的影响，目前还需要更多试验来证实姜黄素治疗新冠的有效性及安全性。

5、讨论

姜黄素是一种具有生物活性的植物化学物质，可以用作功能性食品、营养补充剂和药物。姜黄素的使用存在一些局限性，例如低溶解度和代谢快速，这限制了其在胃肠道中的吸收，并导致口服生物利用度较差。姜黄素对抗氧化应激、抗炎、抗病毒感染有多种影响，但对药物代谢有一些抑制作用，需要进一步阐明。为了克服这些局限性，应用了各种姜黄素制剂，例如可食用纳米颗粒或微粒中的封装，以增强其水的分散性，化学稳定性和生物利用度。姜黄素的临床试验表明姜黄素安全、可耐受、无毒性。目前已有相当数量的研究表明姜黄素对于控制新冠感染症状、缩短病程、降低死亡率方面有积极作用。但由于每项研究的患者数量较少，因此功效需要进一步研究确认。机制研究证实姜黄素对于新冠造成的肺部损伤、胃肠道症状以及凝血异常均有改善作用，这可以解释目前已发表的临床试验的结果。总体而言，姜黄素在防止或减少COVID-19感染及并发症方面具有保护作用，希望本文可以为后续研究和未来开发治疗COVID-19的姜黄素制剂提供新的思路。

文章来源:王珊,李耘.姜黄素治疗冠状病毒病2019感染的研究进展[J].中国临床药理学杂志,2023,39(20):3022-3026.