慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是一种以心脏功能障碍和运动不耐受症状为特征的综合征[1]。在过去的10年里，西医治疗CHF从“金三角”到“新四联”再到现在研究发现的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制药，取得了显著进展，但CHF发病率仍在不断增加[2],患者通常预后较差。中医古籍中并无CHF这一名词记载，根据其临床症状将其归属于“心衰”“水肿”等范畴[3]。《医学心悟·论水肿鼓胀》记载：“目窠与足先肿，后腹大者，水也；先腹大，后四肢肿者，胀也。”符合现代CHF的临床特点。中医治疗CHF具有自己独特的优势，并且取得了明显的临床疗效。研究表明，生脉散能通过多种机制、多靶点来治疗CHF[4]。本文就近年来生脉散治疗CHF的相关文献进行归纳讨论，以期为生脉散治疗CHF提供理论依据和支撑，并更好地应用于临床。

1、生脉散治疗CHF的中医理论基础

生脉散最早见于张元素的《医学启源·用药备旨》曰：“麦门冬气寒，味微苦甘，治肺中伏火，脉气欲绝。加五味子、人参二味，为生脉散，补肺中元气不足，须用之”。生脉散具有益气生津，敛阴止汗，益气生脉的功效，其方由人参、麦冬、五味子药组成。方中人参为君药，具有大补元气、复脉固脱、生津、养血的作用，其性味甘微温，微苦，入心、脾、肺、肾经；麦冬为臣药，具有生津之力，其性味甘寒，入心、肺、胃经；五味子为佐药，具有收敛固涩、益气生津之效，其性味酸甘温，入肺、心、肾经。三药相合具有一补、一润、一敛之效，能达到气复津生，汗止阴存的效果，从而使脉气得到恢复。《医考方·虚损劳瘵门》记载：“名曰生脉者，以脉得气则充，失气则弱，故名之”。生脉散广泛地应用于治疗CHF,并取得了很好的临床疗效。

2、生脉散治疗CHF的临床研究

2.1生脉散加味方联合西药治疗CHF的临床研究

刘洋[5]将60例CHF患者随机分成2组，2组均口服沙库巴曲缬沙坦钠片，试验组加服生脉散，治疗4周后，试验组和对照组的总有效率(中医证候积分改善分析)分别为86.67%和70.00%,总有效率(心功能疗效分析)分别为86.67%和60.00%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);试验组对沙库巴曲缬沙坦钠片的耐药情况显著优于对照组，在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。程新超[6]随机将80例CHF患者随机分成2组，均给予西医基础治疗，试验组加服生脉散，结果显示，试验组和对照组治疗后的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)[(52.78±5.58)%vs(49.45±5.02)%]、B型脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)[(294.43±54.28)vs(347.74±65.44)pg·mL-1]、治疗总有效率(95.00%vs77.50%)比较，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。郑美华[7]应用生脉散联合常规西药治疗CHF患者，结果发现，生脉散联合常规西药治疗后的总有效率达96.00%,西药常规治疗的总有效率为70.00%(P<0.05);生脉散联合常规西药治疗的不良事件发生率为6.00%,西药常规治疗的不良事件为20.00%(P<0.05)。这表明生脉散可以改善CHF患者的临床症状，降低不良事件发生率，改善CHF患者的预后。

2.2生脉散联合其他方剂治疗CHF的临床研究

王建戬[8]研究116例CHF患者，对照组予以常规西药治疗，试验组在对照组的基础上应用生脉散合真武汤治疗，临床疗效结果显示，试验组和对照组的总有总效率分别为94.83%和75.86%,在统计学上差异有统计学意义(P<0.05);试验组治疗后的中医证候积分[(7.62±2.71)vs(10.25±3.02)分]、白细胞介素-33[interleukin 33(IL-33),(9.05±1.54)vs(12.01±1.70)pg·mL-1]、生长刺激表达基因2蛋白[growth stimulation expressed gene 2(ST2),(119.68±23.50)vs(138.96±39.42)pg·mL-1]均显著低于对照组(均P<0.05)。真武汤具有温阳利水的作用，主要治疗脾肾阳虚，水气内停。生脉散具有益气养阴的功效，二者共同作用能起到温阳益气、养阴利水的效果。两方合用能达到改善CHF患者的临床症状，降低住院率的效果。

周兴林等[9]将92例CHF患者随机分成2组，对照组给予常规西药治疗，试验组在常规西药的基础上加服生脉散和茯苓四逆汤，1个疗程后，试验组和对照组的总有效率分别为95.70%和82.60%,BNP水平分别为(468±41)和(573±33)pg·mL-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。茯苓四逆汤具有益气、温阳、利水的功效，联合生脉散不仅能养心阴、温心阳，而且还能去除水饮，达到攻补兼施的效果。这说明生脉散联合茯苓四逆汤治疗CHF具有显著的临床效果。

李光智等[10]将80例CHF患者随机分成2组，2组均予常规西药进行治疗，试验组在常规西药治疗的基础上加服生脉散合血府逐瘀汤，治疗后，试验组和对照组的LVEF分别为(50.54±5.54)%和(45.87±3.99)%,6 min步行距离分别为(437.34±69.28)和(391.64±66.62)m,在统计学上差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。血府逐瘀汤具有活血行气之效，生脉散具有益气养阴活血的功效，二者联用可以有效减轻CHF患者的临床症状。

3、生脉散治疗CHF的作用机制

3.1抑制神经内分泌系统

心脏功能异常时最早激活的是神经内分泌系统。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的激活在CHF中发挥着重要的作用。RAAS的激活会产生血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)和醛固酮，AngⅡ持续表达可使心肌发生纤维化；醛固酮一方面可使心肌细胞发生肥大，另一方面可使水钠潴留加重，造成CHF[11]。顾颖敏等[12]将120例CHF患者随机分成2组，对照组予以常规西医治疗，试验组在对照组的基础上加服生脉散，疗程结束后，试验组和对照组的AngⅡ水平分别为(92.32±38.52)和(113.25±43.52)ng·mL-1,LVEF分别为(58.20±8.10)%和(51.20±6.20)%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.01)。这表明生脉散可以降低血清中AngⅡ的含量，延缓心室重塑。此外，人参皂苷[13]可以通过抑制AngⅡ的水平，减少神经内分泌系统的激活，降低CHF的发生率。

3.2抑制免疫炎症反应

细胞的免疫应答和持续的炎症反应是CHF的重要机制，主要是心肌自我修复机制的激活，释放众多的免疫因子，产生一系列免疫应答反应。此外，神经内分泌系统与免疫炎症反应密切相关，神经内分泌系统可以激活炎症反应，炎症反应也可进一步影响神经内分泌系统。在CHF过程产生免疫应答反应，主要是Toll样受体4(Toll-likereceptor 4,TLR4)活化，进一步激活核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)蛋白使免疫细胞活化，释放大量的细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1、IL-6等[14]。细胞因子的释放一方面会修复缺血的心肌细胞，另一方面会发生心肌细胞肥大、纤维化、凋亡等一系列心肌细胞损伤的情况，导致心室重塑，诱导CHF的加重。詹琤琤[15]通过腹主动脉结扎法建立CHF大鼠模型，将其随机分为对照组和实验组，对照组经常规西药治疗，实验组在对照组治疗的基础上加服生脉散，治疗后，实验组和对照组血清中IL-6含量分别为(125.39±2.16)和(168.92±4.36)ng·mL-1,TNF-α水平分别为(0.62±0.01)和(0.99±0.06)ng·mL-1(均P<0.05)。徐琰[16]通过腹主动脉缩窄法建造CHF大鼠模型，结果发现，CHF大鼠经高剂量(10 mg·kg-1)生脉散治疗后，收缩期内径为(0.73±0.01)mm,显著低于模型组的(0.93±0.06)mm; NF-κB蛋白表达水平为6.37±1.04,显著低于模型组的16.20±3.21;血清中TNF-α水平为(1.41±0.13)ng·mL-1,显著低于模型组的(3.05±0.12)ng·mL-1;血清中的IL-6含量为(1.42±0.14)ng·mL-1,显著低于模型组的(2.18±0.42)ng·mL-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这表明生脉散可以通过阻断NF-κB的激活来抑制炎症反应，同时生脉散也能抑制炎症介质IL-6、TNF-α的释放，从两方面共同作用，降低心肌损伤，减轻CHF患者的临床症状。此外，麦冬皂苷D能下调心肌损伤后TNF-α和IL-1的水平，减轻心肌损伤[17];五味子乙素一方面可以抑制NF-κB信号通路的激活，另一方面能直接抑制炎症因子TNF-α和IL-6的释放，进而保护心肌[18]。

3.3抑制心肌纤维化

心肌纤维化在CHF的进展中发挥着重要作用，其中转化生长因子-βs(transforming growth factor -βs, TGF-βs)与心肌纤维化密切相关。TGF-βs有3种亚型(TGF-β1、β2和β3),其中TGF-β1亚型被认为是心肌细胞纤维化的关键介质，这种因子主要存在于心肌细胞中，心肌受损后分泌TGF-βs,可以刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞可使心室僵硬，影响心肌的收缩和舒张功能，导致CHF加重。此外，活化后的纤维细胞、肥大细胞、淋巴细胞也可以分泌TGF-βs,进一步加重心肌纤维化。TGF-β超家族信号转导可以通过Smad族蛋白直接介导，造成心肌细胞纤维化，也可以诱导炎症反应[19],造成心肌细胞的损伤、凋亡，进一步加重CHF进展。赵地等[20]用主动脉弓缩窄复制CHF大鼠模型，将CHF大鼠随机分成生脉散低、高浓度组(2.50、5.00 g·kg-1·d-1)和厄贝沙坦组(15.00 mg·kg-1·d-1)、模型组(10.00 mL·kg-1·d-10.9%NaCl),结果显示，生脉散低、高剂量组和厄贝沙坦组的TGF-β分别为160%、110%和95%,Smad3蛋白表达水平分别为150%、125%和108%,均明显低于模型组的280%和208%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。齐静等[21]研究发现，CHF大鼠经低、中、高剂量(2.50、5.00、10.00 g·kg-1·d-1)生脉散治疗后，低、中、高剂量生脉散组的TGF-β1分别为150%、133%和125%,磷酸化Samd3蛋白表达比例分别为300%、266%和183%,均明显低于模型组的180%和333%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这表明生脉散通过降低TGF-β1和p-Smad3蛋白表达水平，来抑制TGF-β1/磷酸化Smad3信号通路的活化，从而抑制成纤维细胞变成肌纤维细胞，减少心肌细胞纤维化，降低心室重塑，改善CHF患者预后。

3.4抑制心肌细胞凋亡

心肌细胞的凋亡在CHF的发展中发挥着重要作用。心肌细胞的凋亡有2种通路，一种是死亡受体通路，Fas受体蛋白和Fas配体(Fas ligand, FasL)相结合，使胱天蛋白酶-3(caspase-3)蛋白表达，导致心肌细胞发生凋亡[22],造成心室重塑，加重CHF的进展。另一种是线粒体通路[23],心肌细胞缺血、缺氧的信号传导到线粒体，细胞凋亡的线粒体信号通路激活，细胞凋亡调控因子B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)重新定位于线粒体表面，使线粒体通透性增加，线粒体发生破裂、坏死。此外，灭活促生存的Bcl-2蛋白表达减少，线粒体灭活增加，促使心肌细胞发生凋亡，造成CHF的进一步加重。MO等[24]研究发现，CHF小鼠经5.50 g·kg-1·d-1生脉散治疗后，小鼠caspase-3蛋白表达约为170%,明显低于模型组的260%(P<0.01);生脉散组的Bcl-2/Bax比值约为110%,明显优于模型组的50%(P<0.05)。PANG等[25]研究发现，大鼠心肌细胞(H9C2)经低、中、高剂量(25.00、50.00、100.00μg·mL-1)生脉散培养后，凋亡细胞数量分别为(10.14±0.77)%、(7.78±1.05)%和(4.80±0.52)%,Bax表达水平分别为1 065.10±44.10、962.80±67.30和479.90±39.40,均明显低于模型组的(58.50±1.29)%和1 302.00±106.10,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);高剂量生脉散组的Fas表达水平较模型组显著降低，在统计学上差异有统计学意义(0.82±0.12vs1.21±0.19,P<0.05)。这说明生脉散一方面通过抑制Fas受体蛋白和FasL结合减少心肌细胞凋亡；另一方面使细胞凋亡诱导因子Bax表达降低，抗凋亡因子Bcl-2水平升高，维持线粒体基质结构，降低心肌细胞的空泡化，减少心肌细胞的水肿和凋亡，降低心室重塑。此外，人参皂苷可以使Bax基因表达降低，Bcl-2基因表达升高，以减少心肌细胞凋亡，改善心脏功能[26];麦冬皂苷D可以降低Bax的表达，同时激活Bcl-2保护心肌细胞[27]。

3.5抗氧化应激反应

氧化应激反应的增加与心血管疾病的发生密切相关。氧化应激反应可以诱导心肌细胞的凋亡，在生理情况下，活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)可以被超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和过氧化氢酶(catalase, CAT)等抗氧化酶清除，使氧化物的生成和清除保持在一个平衡状态；在病理情况下，细胞外调剂蛋白激酶(extraceluar regulated proteinkinases, ERK)活化，激活ERK信号通路，使ROS增加，诱导炎症反应，促进心肌细胞凋亡，进而导致心室重构的发生[28]。ZHU等[29]研究发现，CHF大鼠的心肌细胞经低、中、高浓度(0.20、1.00、5.00μL·mL-1)的生脉散治疗后，SOD水平分别为60%、75%和100%,CAT酶活性分别为60%、75%和140%,均明显高于模型组的40%和55%(P<0.05,P<0.01);ERK信号通路表达水平均较模型组明显降低(均P<0.05)。YOU等[30]用生脉散治疗阿奇霉素诱导的CHF大鼠模型，结果发现，生脉散组的SOD酶表达水平和GSH-Px水平分别为(32.1±5.3) nmol·mg protein-1和(31.9±3.3) U·mg protein-1,均明显高于模型组的(18.90±2.20)和(16.2±3.3) U·mg protein-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.001)。此外，人参皂苷Rb1可以提高SOD活性，增加ROS的清除，防止氧化应激反应的发生，进而保护心肌细胞，延缓CHF的进展。

3.6降低血清中Ca2+泄露增加心肌收缩力

Ca2+在心肌收缩和舒张功能方面具有重要的调节作用。心肌收缩主要依靠细胞器肌浆网(sarcoplasmic reticulum, SR)对细胞内Ca2+浓度进行调节，进一步产生心肌兴奋/收缩耦联。Ca2+瞬态时间的长短与心肌的收缩力密切相关[31],Ca2+瞬态振幅时间延长，心肌收缩功能下降。研究发现，生脉散通过降低血清中Ca2+泄露，缩短Ca2+瞬态振幅时间，增加心肌收缩力，提高LVEF,降低左心室舒张末压(left ventricular end diastolic pressure, LVEDP),延缓CHF的进展，预防心室重塑[32]。

4、讨论

我国近10年心力衰竭的标准化患病率在25～64岁、65～79岁、≥80岁人群中分别为0.57%、3.86%和7.55%[33],其中CHF患者的发病率和死亡率仍在不断提高，故而用价廉质优、药物不良反应小的中医药治疗CHF对减少医疗经济负担，提高患者的生活质量具有重要意义。

通过整理目前文献资料可知，生脉散治疗CHF在临床研究和实验研究的疗效和安全方面都得到了肯定。大量的临床试验表明，生脉散加减联合常规西药可以提高CHF治疗的总有效率、6 min步行距离、LVEF水平来提高患者的生活质量，通过降低药物不良反应发生率、中医证候积分、BNP、ST2、IL-33的水平来减少CHF的发病率和死亡率。另外，大量的动物实验和细胞实验充分挖掘了生脉散的组方、药物单体及有效成分，证明生脉散可以通过抑制神经内分泌系统、抑制免疫炎症反应、抑制心肌纤维化、抑制心肌细胞凋亡、抗氧化应激反应和降低血清中Ca2+泄露增加心肌收缩力等多种途径发挥延缓CHF的作用，且药物不良反应较少，具有一定的临床价值。其中，降低血清中Ca2+泄露增加心肌收缩力的相关研究较少。此外，研究发现，恢复细胞内的Ca2+浓度可以减少心肌细胞中的线粒体破坏[34],线粒体的损伤又与氧化应激反应、细胞凋亡密切相关，因此，生脉散治疗机制之间的相互作用同样值得深入研究。本研究提示，生脉散治疗CHF具有光明、深远的前景。

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基金资助:全国名老中医药专家传承工作室建设基金项目(国中医药人教发[2022]75号);中国中医药研究促进会基金资助项目(中医促会[2022]109号);辽宁省中医大师传承工作室基金资助项目(辽中医药发[2022]1号);辽宁省中医药临床专科建设基金资助项目(辽财指社[2016]38号);

文章来源:耿新冉,杨硕.生脉散治疗慢性心力衰竭的临床应用现状[J].中国临床药理学杂志,2024,40(22):3328-3332.