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钙离子通道在心房颤动发病机制中作用研究的进展

2021-03-01 181 上传者：管理员

摘要：近十年来的研究表明,细胞内Ca2+流通改变可能在房颤的发生与维持过程中发挥着重要作用。本文在综述心房电生理和Ca2+处理的基础上,讨论Ca2+依赖性后去极化和心房复极的交替发生在触发房颤中的作用,以期对未来房颤相关研究有一定启示。

关键词：
心房颤动
心脏
房性心律失常
肌细胞
钙通道
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心房颤动(AF)简称房颤,是一种快速且不规则的房性心律失常,是最常见的心律失常之一,人群中发病率为1%～2%,且随年龄增长而升高,80岁以后发病率高达8%～15%。因此,随着社会老龄化的发生,房颤患病人数急剧增多。心房的无序颤动使其失去了原本的功能,从而增加了卒中、心力衰竭、血栓栓塞、认知功能下降、血管性痴呆等病的发生率和死亡率[1]。目前,房颤的发病机制尚不清楚,但近十年来的研究表明,细胞内Ca2+改变可能在房颤发病过程中发挥着重要作用。本文综述了钙离子通道在房颤的发生、发展和维持中的作用,以期对未来房颤相关研究有一定启示作用。

1、钙离子通道与兴奋-收缩耦联

动作电位主要是由Na+快速内流引起细胞膜去极化导致的。细胞膜去极化激活L型钙通道(VoltagegatedL-TypeCa2+channels,LTCCs),少量Ca2+流入细胞内[2],通过肌浆网(Sarcoplasmicreticulum,SR)的兰尼碱受体(Ryanodinereceptors,RyRs)释放出大量Ca2+进入细胞质,这一过程称为钙诱导钙释放(calcium-inducedcalciumrelease,CICR),是心脏兴奋的特征[2]。CICR振幅取决于L型钙电流(L-typeCa2+current,ICaL)的正确排列以及RyR2与亲连蛋白2(junctophilin2,JPH2)的结合。JPH2与RyR2结合防止SR异常Ca2+释放。在心房肌细胞中,RyRs的开放也受到蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2(Ca2+/calmodulin-dependentproteinkinaseII,CaMKII)的磷酸化以及蛋白磷酸酶1(proteinphosphatase1,PP1)去极化的调控。

在正常的心室肌细胞中,CICR几乎同步发生。细胞膜上的LTCCs和SR上的RyRs结合形成二价体,释放Ca2+,T小管使Ca2+浓度在心室肌细胞中同步上升。但是,心房肌细胞中Ca2+释放并不完全同步,因为与心室肌细胞相比,心房肌细胞中T小管较少[3],其数目随细胞宽度、种类及其在心房内的位置而变化[4,5,6]。因此,心房肌细胞T小管密度不同,尤其是在小型哺乳动物中。心房T小管在大型哺乳动物中已有很多报道,人类70%的心房肌细胞中,都存在一定数目的T小管,但目前只报道了一小部分[7]。而且不同研究之间存在一定差异,可能是由于酶降解T小管使其数目不同[8],也可能是由于不同患者样本间病理生理的差异,因此Ca2+介导的心房收缩与人类心房T小管的关系尚不清楚。目前亟待解决的是使动物模型心房T小管水平尽可能近似于人类。

Ca2+从SR释放出来后,细胞内游离Ca2+与肌钙蛋白C结合,细胞收缩。而心肌细胞的舒张是由胞质钙的清除所引起,受磷蛋白和肌脂蛋白介导肌浆网钙泵(sarcoendoplasmicreticulumcalciumadenosinetriphosphatase,SERCA)再摄入Ca2+,并介导质膜上的钠钙交换体(Na+/Ca2+exchanger,NCX)清除钙离子,细胞内游离Ca2+下降时,它与肌钙蛋白C分离,导致动作电位4相心肌舒张。

在稳定状态下,Ca2+的流入和流出保持动态平衡。一旦Ca2+流入增加,例如,受β肾上腺素能刺激时,Ca2+的流出也会相应增加[9],以保证细胞不发生Ca2+超载。病理状态下,当流入超过流出并达到新的稳定状态时,SRCa2+含量增加[9]。在房颤患者中,Ca2+调控异常所致的病理性重构可进一步促进房颤的发生。

2、房颤的基本机制

房颤的发生和维持依赖于三个关键机制:自律性、触发活动和折返[10]。自律性,即组织自发去极化,是心脏传导系统中自律细胞的固有特性。自律性异常是指具有自律性的心肌细胞如窦房结、结间束、房室结和希氏束-浦肯野纤维系统等因自主神经兴奋性改变或其内在病变,导致不恰当的冲动发放;或无自律性的心肌细胞,如心房和心室肌细胞,在病理状态下出现异常自律性。

触发活动指心房、心室与希氏束-浦肯野组织在动作电位后产生的除极活动,又称为后除极,多与Ca2+调控异常有关。后除极包括早期后除极(Earlyafterdepolarization,EAD)与延迟后除极(Delayedafterdepolarization,DAD)。EAD发生在动作电位2相或3相,与内向Ca2+电流有关。可能是由于ICaL的重新激活或自发性Ca2+释放[11]驱动了反向的I[12]NCX。DAD发生在动作电位4相,主要与细胞内Ca2+浓度升高的时相性波动有关。若后除极的振幅增加并达到阈值,便可再一次引起激动,持续的反复激动即形成快速型心律失常。即使没有维持房颤的底物,反复的冲动形成异常也可以使房颤持续。

第三个主要的机制是折返,是指一次冲动下传后,又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌,是引发快速型心律失常的重要机制之一。心脏的环行通道有解剖性环行通道和功能性环行通路,在窦房结附近围绕腔静脉而构成环行的心房肌,可形成心房颤动。

3、房颤的病理生理机制

在许多没有心血管疾病的患者中,房颤最初被视为纤维性颤动的短脉冲,持续数分钟至数小时不等,然后从阵发性房颤恢复至正常的窦性心律[13]。这些脉冲由称为触发的电冲动引起,最常见于肺静脉。房颤的频率和持续时间逐渐增加,直到成为持久性房颤。房颤的增加趋势是由于房颤发作时心房受到快速刺激所引起的心房底物的变化,即“房颤诱发房颤”[14]。然而,从阵发性房颤到持续性房颤的逐步进展并不常见,因为那些患有结构性心脏病的患者可能在房颤出现之前就已经形成了一种促心律失常的底物,因此可能立即出现持续性房颤[15]。

在“孤立性房颤”患者中,疾病早期主要是由于频繁不正常的触发活动。在人类中,最常见的触发点是肺静脉,约占阵发性房颤的90%,其快速的电活动可以启动和维持房颤。因此,消融治疗旨在电隔离肺静脉与左心房,防止触发到达心肌。

肺静脉肌细胞的自发性和触发活动可能与Ca2+有关。研究发现,与心房肌细胞相比,这些自发活动的细胞SR具有更高的Ca2+含量,相应的Ca2+活化频率增加[16]。然而,也有研究证实,犬肺静脉肌细胞Ca2+处理特性与心房肌细胞Ca2+处理特性相比没有显著改变。因此,现有的证据支持肺静脉更容易产生自发活动,尽管其确切机制尚存争议。

4、Ca2+沉默在房颤中的作用

Ca2+沉默是心房颤动的第一种“抗心律失常”适应机制。在房颤患者中,Ca2+表型是细胞内Ca2+信号变化的总和。致心律失常的Ca2+失稳和抗心律失常的Ca2+沉默,可能取决于房颤的病因或房颤的类型。心力衰竭易诱发房颤,导致心室肌细胞致心律失常的Ca2+失稳。因此,不稳定的Ca2+信号可能导致心力衰竭患者发生房颤。事实上,犬类心力衰竭模型产生不稳定的心房Ca2+信号,导致DAD增多[17],提示Ca2+为基础的心律失常发生机制。

心血管疾病(如心力衰竭、缺血性心脏病)很可能产生一种Ca2+心律失常的底物,而Ca2+心律失常的发生机制有助于这些患者房颤的发生。然而,房颤发作后会出现一定程度的Ca2+沉默,此时Ca2+为基础的心律失常可能不会进一步维持房颤。同样,孤立性房颤患者中,Ca2+为基础的心律失常可能不参与房颤的启动和维持[18]。

总之,还需要对不同病因的房颤病理生理机制进行进一步的研究。与孤立性房颤患者相比,心衰患者房颤发展过程中更容易发生致心律失常不稳定的Ca2+信号,而孤立性房颤患者房颤发展过程中,Ca2+沉默可能占主导地位。

综上所述,正常心房通过Ca2+沉默增加Ca2+的流出来抵消这种Ca2+内流。然而,除Ca2+沉默外,仍有促进阵发性房颤的其它因素。可能有以下原因:Ca2+循环机制不能适应增加的速率;已经存在结构性心脏病,或心房T小管的早期丧失促进致心律失常的钙释放。其他额外的心脏因素,如肥胖、衰老或酒精[19,20],这些因素可能进一步促进致心律失常Ca2+的释放。这些因素,都能决定持续性房颤的发生概率以及疾病的进展速度。Ca2+异常是导致心房电重构、结构重构和线粒体功能障碍的关键因素,并最终促进房颤的进一步发展。Ca2+依赖性重构在房颤进展中的作用仍需要在大型动物模型和患者中进行评估[21]。未来房颤的药物研究应将这些机制作为潜在的治疗靶点进行探索。

参考文献：

[14]林静,尹晓盟.心房颤动基质的研究进展[J].心血管病学进展,2018,39(4),535-539.

于佳,李为民.钙离子通道在心房颤动发病机制中作用研究的进展[J].心血管康复医学杂志,2021,30(01):102-104.