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急性冠状动脉综合征患者PCI术后血浆受体相互作用研究

2021-03-04 230 上传者：管理员

摘要：目的探讨急性冠状动脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后血浆受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)水平及其与预后的关系。方法前瞻性选取2016年11月—2017年11月接受治疗的287例ACS患者作为研究对象。采用酶联免疫吸附法检测血浆RIPK3水平,并分析其与预后的关系。结果287例ACS患者随访期间主要不良心血管事件(MACE)发生率为23.00%。MACE组患者血浆RIPK3水平高于非MACE组,差异有统计学意义(P<0.05)。血浆RIPK3预测ACS患者预后的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)、灵敏度、特异度分别为0.918、84.85%、95.02%。高RIPK3组患者预后不良发生率高于低RIPK3组,差异有统计学意义(P<0.05)。高RIPK3组患者中位生存时间低于低RIPK3组,差异有统计学意义(P<0.05)。COX回归分析显示慢性阻塞性肺疾病、发病至就诊时间、总胆红素、RIPK3与ACS患者预后关系密切。结论血浆RIPK3与ACS患者预后关系密切,检测血浆RIPK3水平有助于了解患者预后。

关键词：
主动脉
受体相互作用蛋白激酶3
心脏康复
急性冠状动脉综合征
预后
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中国急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)的发病率和死亡率呈逐年升高的趋势,已成为威胁公众生命健康安全的主要疾病之一[1,2]。经皮冠状动脉介入术(percutaneouscoronaryintervention,PCI)是临床用于治疗ACS的主要方法,它能快速改善心肌缺血缺氧状态,改善患者预后[3,4]。然而,PCI术后仍有部分患者发生主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE)[5,6]。及早评估ACS患者预后对制定治疗方案改善患者预后大有裨益。ACS的病理基础主要为冠状动脉内不稳定性粥样斑块破裂,而动脉粥样斑块病变与血小板密切相关,血小板可通过诱发炎症反应、介导血管内皮黏附及调节相关脂蛋白的水平等途径参与动脉粥样斑块形成的进程[7,8]。受体相互作用蛋白激酶3(receptorinteractingproteinkinase3,RIPK3)是一种调节细胞死亡和存活的信号分子,可在血浆中稳定存在。Karunakaran等[9]研究证实RIPK3可通过调节巨噬细胞的程序性死亡参与动脉粥样硬化。此外,RIPK3可通过与G蛋白α13(G-proteinα13,Gα13)作用增强血小板聚集,促进体内血栓形成[10]。上述结果提示RIPK3可能与ACS的发生、发展密切相关,但关于RIPK3与ACS患者PCI术后MACE的关系鲜有报道。因此本文以ACS患者为研究对象,对RIPK3与患者预后的关系进行初步探索。

1、资料和方法

1.1一般资料

前瞻性选取2016年11月—2017年11月在本院接受治疗的310例ACS患者作为研究对象,随访期间失联23例,最终纳入287例患者。纳入标准:(1)符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[11]中关于ACS的诊断标准;(2)发病24h内入院;(3)首次确诊为ACS;(4)年龄<75岁;(5)均签署知情同意书。排除标准:(1)合并出血性疾病;(2)对双联抗血小板药物及造影剂过敏者;(3)伴有严重钙化者;(4)既往接受PCI或血管旁路手术治疗者;(5)合并免疫系统疾病、先天性心脏病、肺心病;(6)合并恶性肿瘤;(7)近期接受外科手术治疗者;(8)随访失联者。287例ACS患者中男性198例,女性89例,年龄37～73岁,平均(58.47±9.02)岁,不稳定型心绞痛(unstableangina,UA)198例、非ST段抬高型心肌梗死(nonSTsegmentelevationmyocardialinfarction,NSTEMI)24例、ST段抬高型心肌梗死(STsegmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)65例。本研究获得本院医学伦理委员会批准。

1.2资料收集

收集患者年龄、性别、体质量指数、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、病变支数、病变类型、糖化血红蛋白、发病至就诊时间、总胆红素、左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)。

1.3血浆RIPK3水平测定

采集患者PCI术后12h内空腹静脉血5mL,3500r/min离心15min,分离血浆置于-80℃冰箱,待测。采用酶联免疫吸附法检测血浆RIPK3水平(试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司)。

1.4随访方法

采用电话及复诊方式进行随访,了解患者预后情况。随访起始时间为2016年11月20日,截止时间为2019年12月4日,期间每月随访1次,中位随访时间为21个月。本研究将MACE事件作为随访终点。MACE包括再发心肌梗死、血运重建、不稳定型心绞痛、支架内血栓形成、心源性死亡。

1.5统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析。服从正态分布的计量资料采用x¯±s表示,两组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用例或率表示,组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析RIPK3预测ACS患者预后的价值。Kaplan-Meier法绘制生存曲线,组间比较采用Log-Rank检验。采用COX回归分析影响ACS患者预后的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1MACE组与非MACE组基线资料比较

287例ACS患者MACE发生率为23.00%(66/287)。其中,MACE患者中再发心肌梗死18例(27.27%)、血运重建13例(19.70%)、不稳定型心绞痛17例(25.76%)、支架内血栓形成10例(15.15%)、心源性死亡8例(12.12%)。MACE组与非MACE组在年龄、性别、体质量指数、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、病变支数、病变类型、糖化血红蛋白方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),在发病至就诊时间、总胆红素、LVEF方面比较,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1.两组基线资料比较

2.2PIPK3预测ACS患者PCI术后MACE发生的价值

MACE组患者血浆RIPK3水平为(482.65±52.82)ng/L,高于非MACE组[(317.09±42.77)ng/L],差异有统计学意义(t=26.078,P<0.001)。血浆RIPK3预测ACS患者预后的ROC曲线下面积(AUC)、最佳截断点、灵敏度、特异度分别为0.918(95%CI:0.879～0.947)、385.84ng/L、84.85%、95.02%。根据血浆RIPK3预测ACS患者预后的最佳截断点(385.84ng/L)将患者分为高RIPK3组(RIPK3≥385.84ng/L,n=67)和低RIPK3组(RIPK3<385.84ng/L,n=220)。高RIPK3组患者预后不良发生率高于低RIPK3组,差异有统计学意义[58.21%(39/67)比12.27%(27/220),χ2=61.200,P<0.001]。高RIPK3组患者中位生存时间低于低RIPK3组,差异有统计学意义(18个月比24个月,Log-RankChi-square=74.403,P<0.001;图1和图2)。

2.3影响ACS患者PCI术后MACE发生的多因素回归分析

将年龄、性别、体质量指数、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、病变支数、病变类型、发病至就诊时间、糖化血红蛋白、总胆红素、LVEF、RIPK3作为自变量(各变量赋值详见表2),将ACS患者预后作为因变量纳入COX回归分析,结果显示年龄、高脂血症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、发病至就诊时间、总胆红素、LVEF、RIPK3可能与ACS患者预后存在联系(表3)。按照纳入标准α≤0.10,将上述因素纳入COX多因素回归分析,结果显示慢性阻塞性肺疾病、发病至就诊时间、总胆红素、RIPK3与ACS患者预后关系密切(表3)。

图1.血浆RIPK3水平预测ACS患者预后的ROC曲线

图2.不同RIPK3水平ACS患者生存曲线

表2.各变量赋值

表3.影响ACS患者预后的COX回归分析

3、讨论

RIPK3具有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域,可通过磷酸化下游蛋白,影响细胞的凋亡[12]。近来,研究[10]发现RIPK3具有调节血小板活化的作用,而活化的血小板参与ACS的病理生理过程[13]。活化的血小板作为一种炎症因子在动脉粥样硬化的初期发挥作用,首先活化的血小板通过P选择素及β整联素与血管内皮细胞相互作用、黏附,同时活化的血小板分泌趋化因子,吸引炎症细胞在血管损伤部位聚集,进而激活单核细胞/中性粒细胞,促进单核细胞迁入内膜,摄取被氧化修饰的脂蛋白,导致粥样斑块的形成[14]。此外血小板活化后能够分泌和释放细胞因子白细胞介素1β,白细胞介素1β通过核因子κB途径诱导内皮细胞分泌白细胞介素6、白细胞介素8[15],并诱导平滑肌细胞表型改变,加重血管损伤及动脉狭窄,促进动脉粥样硬化进一步发展[16]。我们推测RIPK3可能通过调节血小板活化参与ACS的疾病进程,其具体病理生理机制需进一步探究。然而,迄今为止关于RIPK3与ACS患者预后的关系尚未明确,因此本研究对其进行探究。

潘文旭等[17]研究显示,通过对330例ACS患者随访观察,发现MACE发生率约为20.30%。本研究结果显示在随访期间约23.00%的ACS患者发生MACE,结果略高于既往研究,可能与纳入病例的个体差异有关。进一步比较不同预后患者血浆RIPK3水平发现,MACE组患者血浆RIPK3水平高于非MACE组,提示检测血浆RIPK3水平可能有助于评估ACS患者预后。此前,严山等[18]利用超敏C反应蛋白、血清胱抑素C评估ACS患者预后情况,结果显示二者评估ACS患者预后的AUC分别为0.692、0.630,效能较低,其原因可能为超敏C反应蛋白及胱抑素C均易受炎症等影响,导致二者水平明显波动,影响预测的准确性。本文通过构建RIPK3预测ACS患者预后的ROC曲线,结果显示RIPK3预测ACS患者预后的AUC为0.918,评估价值较高。同时比较高RIPK3组与低RIPK3组患者预后不良发生情况及中位生存时间,结果发现高RIPK3组患者预后不良发生率高于低RIPK3组,而中位生存时间低于低RIPK3组,表明RIPK3可能与ACS患者预后存在联系。为明确RIPK3与ACS患者预后的关系,本研究采用COX回归分析影响ACS患者预后的因素,结果显示慢性阻塞性肺疾病、发病至就诊时间、总胆红素、RIPK3与ACS患者预后关系密切。胆红素可抑制低密度脂蛋白氧化,从而延缓脂质过氧化,减慢动脉粥样硬化进程。发病至就诊的时间越短,患者解除心肌缺血缺氧状态的速度越快,对患者预后康复至关重要。

综上所述,血浆RIPK3与ACS患者预后关系密切,检测血浆RIPK3水平有助于评估患者预后。本研究存在一定不足,下一步将进行基础研究,分析RIPK3影响ACS患者预后的病理生理机制。

参考文献：

[1]万进东,王丹,刘森,等.血浆致动脉硬化指数对早发急性冠状动脉综合征患者PCI术后预后的影响[J].中国动脉硬化杂志,2018,26(7):705-710.

[11]中国医师协会急诊医师分会,中华医学会心血管病学分会,中华医学会检验医学分会.急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南[J].中华危重症医学杂志(电子版),2016,9(2):73-80.

[17]潘文旭,成小凤,何云,等.入院GRACE评分及血管内皮功能对ACS患者PCI术后中远期预后的预测价值[J].解放军医学杂志,2018,43(12):1031-1038.

[18]严山,张学锋,田晓沂,等.血清胱抑素C与介入治疗非ST段抬高型急性冠状动脉综合征预后的相关性[J].中华医学杂志,2014,94(1):10-13.

刘莉莉,冯雷,杜超,王立君,张国瑞.急性冠状动脉综合征患者PCI术后血浆受体相互作用蛋白激酶3水平及其与预后的关系[J].中国动脉硬化杂志,2021,29(03):254-258.

基金:河北省医学科学研究重点课题计划(20120435)